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  中山大學合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌潛在候選靶點
  
  2024-07-31 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  7月29日，中山大學與南華大學研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》發(fā)表了題為“Autophagy Deficiency Induced by SAT1 Potentiates Tumor Progression in Triple-Negative Breast Cancer”的研究論文，本研究發(fā)現(xiàn)SAT1高表達的TNBC患者預后較差。SAT1敲低可有效抑制TNBC細胞的體內(nèi)外增殖和遷移能力。在機制上，轉(zhuǎn)錄因子JUN通過與啟動子區(qū)結(jié)合增強SAT1的轉(zhuǎn)錄活性。然后，細胞質(zhì)中的SAT1蛋白通過E3連接酶HERC5介導的去泛素化作用與YBX1蛋白直接結(jié)合，從而維持YBX1蛋白的穩(wěn)定性。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)SAT1通過穩(wěn)定mTOR mRNA和積累ybx1介導的甲基-5-胞嘧啶(m5C)修飾來顯著抑制自噬。SAT1通過SAT1/YBX1/mTOR軸驅(qū)動TNBC的進展，為晚期TNBC的靶向治療提供了潛在的候選靶點。
  
  背景知識
  
  乳腺癌是全球女性健康的首要問題，不同分子亞型的乳腺癌患者的生存結(jié)局存在顯著差異。由于缺乏雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)和人表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2, HER2)， 15% ~ 20%的乳腺癌被定義為三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, tnbc)。揭示導致TNBC發(fā)生發(fā)展的分子過程仍然是一個挑戰(zhàn)，尤其是為TNBC患者量身定制的治療。
  
  大多數(shù)真核細胞都維持著基本的自噬水平，這種過程被定義為將選擇性的細胞內(nèi)容包裹在雙層膜囊泡中形成自噬體，然后與溶酶體融合進行降解。自噬在腫瘤發(fā)生和抗腫瘤治療反應(yīng)中起作用。在腫瘤發(fā)生初期，自噬作為腫瘤防御者發(fā)揮作用，例如，貝克林-1（Beclin-1）敲除促進了具有TNBC特征的乳腺上皮細胞的腫瘤發(fā)生。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)高表達自噬基因ATG7能夠抑制TNBC進展并誘導TNBC細胞凋亡，這可能有助于改善TNBC患者的預后和有利的臨床病理特征。因此，闡明自噬的分子調(diào)節(jié)機制可能揭示TNBC的潛在治療靶點。
  
  SAT1表達水平高可促進三陰性乳腺癌（TNBC）在體外和體內(nèi)的進展
  
  由于SAT1的高表達與TNBC患者的不良預后相關(guān)，它應(yīng)該也對腫瘤行為有深遠的影響。通過RT-qPCR和western blot，研究人員首先檢測了SAT1在多個三陰性乳腺癌細胞系中的表達，在BT549和SUM159PT細胞中表達較強，而在MDA-MB-231細胞中表達相對較弱。利用慢病毒包裝系統(tǒng)，在BT549和SUM159PT細胞中穩(wěn)定敲低SAT1，在MDA-MB-231細胞中過表達SAT1。CCK8和克隆形成實驗證實SAT1能有效促進TNBC細胞增殖。同樣，在體外劃痕愈合實驗和遷移實驗中，上調(diào)SAT1可增強TNBC細胞的遷移能力。由于上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是癌癥進展和轉(zhuǎn)移的重要標志，EMT相關(guān)蛋白也被發(fā)現(xiàn)在SAT1敲低時失活。以上實驗數(shù)據(jù)證實了SAT1在TNBC中的體外促腫瘤能力。
  
  為了確定SAT1在體內(nèi)的重要功能，研究人員分別建立了雌性BALB/c裸鼠的皮下移植瘤和肝轉(zhuǎn)移模型。從異種移植模型中可以觀察到，SAT1KD細胞所形成的腫瘤體積顯著縮小，這也表現(xiàn)在腫瘤生長的減少。從SAT1KD異種移植模型中提取的腫瘤中EMT相關(guān)蛋白的表達水平也如預期的那樣下降。肝轉(zhuǎn)移模型建立成功后6周，活體生物發(fā)光成像顯示SAT1KD組肝轉(zhuǎn)移灶縮小。在肝轉(zhuǎn)移模型的HE染色中，研究人員也觀察到SAT1KD組的轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)更少、更小。以上結(jié)論為研究人員的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。
  
  SAT1敲低可抑制體內(nèi)TNBC的進展
  
  SAT1/YBX1通過m5C修飾增強mTOR mRNA的穩(wěn)定性
  
  作為“看門人”，mTOR信號通路一直是限制自噬激活的核心。因此，研究人員假設(shè)SAT1/YBX1復合物抑制的自噬很可能是通過mTOR信號通路介導的。首先，在早期的TNBC數(shù)據(jù)集(GSE38959)中，GSEA分析顯示SAT1和YBX1分別與mTOR信號通路呈正相關(guān)。mTOR及其下游分子在SAT1KD細胞中表達顯著降低，而過表達YBX1可以恢復這一現(xiàn)象。RT-qPCR分析表明，降低SAT1和YBX1的表達會顯著抑制mTOR的轉(zhuǎn)錄水平，這提示SAT1/YBX1復合物有能力在轉(zhuǎn)錄水平監(jiān)測mTOR。因此，研究人員使用放線菌素D來檢測mTOR的mRNA穩(wěn)定性是否會影響SAT1或YBX1。隨著放線菌素D暴露時間的延長，mTOR mRNA的數(shù)量在YBX1沉默的BT549細胞中有更大水平的下降，相反，在YBX1過表達的細胞中有更多的積累。更令人印象深刻的是，在SAT1KD BT549細胞中減少的mTOR mRNA可以被YBX1過表達恢復。這些數(shù)據(jù)表明在TNBC中SAT1通過YBX1介導維持mTOR mRNA的穩(wěn)定。
  
  近期的研究已經(jīng)確定YBX1是細胞質(zhì)mRNA m5C修飾的讀取器，其普遍性在RNA代謝調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究人員推測，SAT1/YBX1復合物可能通過YBX1對mTOR mRNA進行m5C修飾，從而抑制自噬。首先，在BT549細胞中使用YBX1抗體的RIP實驗顯示YBX1蛋白直接與mTOR mRNA結(jié)合。同樣地，YBX1通過生物素標記探針特異性識別mTOR mRNA而被沉淀下來。點印跡實驗顯示，YBX1抑制導致m5C水平降低，而過表達YBX1則導致m5C水平升高。研究人員還觀察到，SAT1KD細胞中降低的m5C水平可以通過YBX1過表達得到恢復，這表明SAT1/YBX1軸調(diào)節(jié)的mTOR mRNA穩(wěn)定性主要受m5C修飾的調(diào)控。從分離的RNA中獲得的mRNA含有更高的m5C水平。從RIP實驗中可以看出，mTOR mRNA不僅能與m5C抗體結(jié)合，而且SAT1下調(diào)導致的m5C整合減弱可以通過YBX1逆轉(zhuǎn)。根據(jù)這些結(jié)果，研究人員得出結(jié)論：SAT1通過YBX1介導的m5C修飾來維持mTOR的mRNA，從而抑制自噬，有利于TNBC的進展。
  
  研究小結(jié)
  
  綜上，本研究表明SAT1可作為TNBC患者靶向治療策略的潛在候選靶點，SAT1在TNBC中高表達，被證實通過SAT1/YBX1/mTOR軸促進腫瘤進展。
  
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