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  南京醫(yī)科大學(xué)合作發(fā)文：揭示乳腺癌治療新策略
  
  2024-07-17 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南京醫(yī)科大學(xué)與南京大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了題為“KMT2D-mediated H3K4me1 recruits YBX1 to facilitate triple-negative breast cancer progression through epigenetic activation of c-Myc”的研究論文，研究結(jié)果表明，kmt2d介導(dǎo)的H3K4me1招募YBX1，通過(guò)表觀(guān)遺傳激活c-Myc和SENP1促進(jìn)TNBC的進(jìn)展。這些結(jié)果揭示了組蛋白標(biāo)記和基因調(diào)控在TNBC進(jìn)展中的關(guān)鍵相互作用，從而為靶向KMT2D-H3K4me1-YBX1軸治療TNBC提供了新的見(jiàn)解。
  
  背景知識(shí)
  
  三陰性乳腺癌(TNBC)是全球女性中常見(jiàn)的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來(lái)的各種潛在危險(xiǎn)因素使乳腺癌的發(fā)病率和死亡率迅速上升。這些因素包括生殖模式的變化、早期篩查方法不足以及獲得治療選擇的機(jī)會(huì)有限。近幾十年來(lái)，人們對(duì)三陰性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究，尤其關(guān)注與癌基因激活和抑癌基因失活相關(guān)的表觀(guān)遺傳事件。例如，腫瘤抑制基因，如p16INK4A, CCND2, CDH1, BRCA1, ER和RARβ2的啟動(dòng)子區(qū)的CpG島表現(xiàn)出高甲基化，從而導(dǎo)致基因表達(dá)沉默，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。組蛋白H3第4、9和27位賴(lài)氨酸殘基甲基化在TNBC的基因激活或失活中起關(guān)鍵作用。需要進(jìn)一步的研究來(lái)充分把握基因調(diào)控中的表觀(guān)遺傳變化，開(kāi)發(fā)TNBC的新治療方法。
  
  賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶2D (KMT2D)，也稱(chēng)為混合譜系白血病4 (MLL4)，在哺乳動(dòng)物中催化組蛋白H3第4位賴(lài)氨酸(H3K4me1)的單甲基化，參與建立活躍的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)特定基因的轉(zhuǎn)錄。KMT2D與各種轉(zhuǎn)錄因子和輔調(diào)節(jié)因子相互作用，以維持不同類(lèi)型細(xì)胞中活躍的染色質(zhì)狀態(tài)。敲低KMT2D可以阻礙H3K4me1在特定染色質(zhì)區(qū)域的沉積，從而導(dǎo)致抑制性染色質(zhì)狀態(tài)和隨后的轉(zhuǎn)錄失活。功能研究表明，KMT2D通過(guò)與h3k4me1相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控以及PI3K/Akt、Notch和Wnt通路積極參與多種細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)，如細(xì)胞生長(zhǎng)、胚胎分化和腫瘤的發(fā)生。KMT2D在多種人類(lèi)惡性腫瘤中異常表達(dá)和突變，包括淋巴瘤、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌和肺癌。
  
  作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，YBX1在基因調(diào)控、RNA加工和染色質(zhì)破壞中發(fā)揮作用。它被認(rèn)為是一種致癌因子，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1在癌細(xì)胞中通過(guò)與ABCB1啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合來(lái)激活A(yù)BCB1基因的表達(dá)，從而促進(jìn)惡性進(jìn)展和耐藥。近期，研究人員報(bào)道蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5 (PRMT5)催化的YBX1甲基化是NF-κB激活和結(jié)直腸癌進(jìn)展所必需的。YBX1在膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，提示YBX1可能是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。敲低YBX1導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期調(diào)控基因的抑制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  KMT2D和YBX1促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖和遷移
  
  鑒于H3K4me1在哺乳動(dòng)物中主要由KMT2D催化，研究人員接下來(lái)探究了KMT2D在乳腺癌細(xì)胞中的作用。使用兩個(gè)TNBC細(xì)胞系，研究人員沉默了KMT2D，并發(fā)現(xiàn)KMT2D敲低細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲顯著減少，這與先前報(bào)道的結(jié)果一致。為了研究KMT2D對(duì)其甲基轉(zhuǎn)移酶活性的依賴(lài)性，研究人員根據(jù)先前發(fā)表的方案生成了一系列截短的KMT2D表達(dá)載體。如圖1A所示，KMT2D- c包含KMT2D的c端4507 ~ 5537個(gè)氨基酸，KMT2D- f是包含PHD結(jié)構(gòu)域和KMT2D的c端的融合蛋白，KMT2D- fc1523a是KMT2D- f的失功能突變體。與之前的研究結(jié)果一致，在MDA-MB-231細(xì)胞中，過(guò)表達(dá)KMT2D-F顯著提高了H3K4me1水平，而在KMT2D-C和KMT2D-FC1523A中沒(méi)有觀(guān)察到這種作用。與過(guò)表達(dá)KMT2D-C和過(guò)表達(dá)kmt2d - fc1523a的MDA-MB-231細(xì)胞相比，過(guò)表達(dá)KMT2D-F促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移?；谶@些結(jié)果，KMT2D以甲基轉(zhuǎn)移酶活性依賴(lài)的方式促進(jìn)TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。
  
  圖1：KMTD和YBX1促進(jìn)TNBC細(xì)胞增殖和遷移
  
  由于研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1是kmt2d介導(dǎo)的H3K4me1的潛在“讀取器”，研究人員接下來(lái)研究了YBX1在TNBC細(xì)胞中的作用。沉默YBX1對(duì)TNBC細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。此外，在遷移實(shí)驗(yàn)中，YBX1敲低降低了TNBC細(xì)胞的遷移和侵襲。相反，過(guò)表達(dá)YBX1而非YBX1- e121a的MDA-MB-231細(xì)胞的遷移和增殖能力增強(qiáng)。KMT2D和YBX1參與影響H3K4me1標(biāo)記的書(shū)寫(xiě)和讀取對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲至關(guān)重要。
  
  敲低KMT2D或YBX1減弱乳腺腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移
  
  接下來(lái)，研究人員利用小鼠乳腺癌模型研究了KMT2D和YBX1的作用。在小鼠異種移植模型中，敲低KMT2D或YBX1抑制腫瘤生長(zhǎng)。敲低KMT2D或YBX1基因后，MDA-MB-231移植瘤的重量顯著下降。此外，來(lái)自KMT2D和ybx1敲低細(xì)胞的異種移植瘤中，c-Myc和SENP1的表達(dá)水平顯著降低。此外，KMT2D-或ybx1 -敲低組的腫瘤組織顯示Ki-67表達(dá)降低，Ki-67是細(xì)胞增殖的一個(gè)明確標(biāo)志物。
  
  研究人員利用AAV病毒在MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因小鼠（MMTV-KMT2D-KD或MMTV-YBX1-KD）的乳腺組織中敲低KMT2D和YBX1，以測(cè)試它們?cè)谌橄侔┲械闹委煗摿?。研究人員通過(guò)檢測(cè)GFP熒光來(lái)確認(rèn)AAV感染的效率。令人驚訝的是，AAV-KMT2D-KD和AAV-YBX1-KD小鼠均表現(xiàn)出腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移的減少。此外，H&E染色和顯微鏡檢查顯示，與對(duì)照組小鼠相比，MMTV-KMT2D-KD和MMTV-YBX1-KD小鼠的肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)顯著減少。同樣，MMTV-KMT2D-KD和MMTV-YBX1-KD小鼠的乳腺腫瘤組織中SENP1、c-Myc和Ki67的表達(dá)水平均降低?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明敲低KMT2D和YBX1可抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
  
  研究小結(jié)
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)YBX1是TNBC細(xì)胞中的H3K4me1-結(jié)合蛋白。KMT2D與YBX1協(xié)同作用，通過(guò)表觀(guān)遺傳激活c-Myc和SENP1轉(zhuǎn)錄促進(jìn)TNBC進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)揭示了TNBC進(jìn)展過(guò)程中重要的表觀(guān)遺傳調(diào)控與轉(zhuǎn)錄調(diào)控之間的相互作用，從而支持靶向KMT2D-H3K4me1-YBX1軸治療乳腺癌的策略。
  
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