我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病早期診斷的新生物標(biāo)志物
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科郁金泰教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院的馮建峰/程煒團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了對阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）診斷和預(yù)測具有重要價(jià)值的新型生物標(biāo)志物——YWHAG，它在識別生物學(xué)定義的AD和臨床診斷的AD癡呆時(shí)的準(zhǔn)確度分別高達(dá)96.9%和85.7%。當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年7月10日，該研究在線發(fā)表于《自然-人類行為》（Nature Human Behaviour）上。
阿爾茨海默病是一種起病隱匿、呈進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征主要為認(rèn)知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。據(jù)美國阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer’s Association）數(shù)據(jù)，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病和其他癡呆癥。因發(fā)病機(jī)制未明，阿爾茨海默病被認(rèn)為是“研發(fā)黑洞”。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年7月6日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）完全批準(zhǔn)日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)的阿爾茨海默病新藥Leqembi上市，它也成為20年來首款獲FDA批準(zhǔn)上市的阿爾茨海默病新藥。當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年7月2日，美國藥企禮來（LLY.US）的阿爾茨海默病新藥Kisunla獲FDA批準(zhǔn)上市。兩款新藥均用于早期阿爾茨海默病患者，這也讓早期診斷成為關(guān)鍵。
由于兩種靶向藥物的獲批，以及阿爾茨海默病生物標(biāo)記物研究的進(jìn)展，美國阿爾茨海默病協(xié)會和美國國家衰老研究所在當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年6月27日更新了《阿爾茨海默病診斷和分期的修訂標(biāo)準(zhǔn)（2024年）》（以下簡稱“新標(biāo)準(zhǔn)”），它將阿爾茨海默病定義為一種生物衰老過程，在無癥狀時(shí)，人們就已經(jīng)出現(xiàn)阿爾茨海默病神經(jīng)病理變化，這些變化可以通過生物標(biāo)記物檢測出來。因此，新標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不能僅憑臨床表現(xiàn)診斷阿爾茨海默病，要通過生物標(biāo)記物來確診。
郁金泰告訴澎湃科技，通過臨床表現(xiàn)診斷阿爾茨海默病即基于患者的認(rèn)知功能下降和行為改變，結(jié)合臨床評估、神經(jīng)心理測試和影像學(xué)檢查等來定義該疾病。這種診斷通常在病情進(jìn)展到中晚期時(shí)進(jìn)行，主要依賴于癥狀和體征。而通過生物標(biāo)記物來診斷阿爾茨海默病是指基于腦組織的病理特征來診斷該疾病，即β-淀粉樣蛋白病理和tau病理的存在，這些病理變化可以通過活檢、PET（正電子發(fā)射斷層掃描）成像或腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物檢測來評估，是目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這種定義更加依賴于明確的生物學(xué)特征，使得診斷更加客觀和精準(zhǔn)。
新標(biāo)準(zhǔn)將β-淀粉樣蛋白病理和tau病理歸類為阿爾茨海默病神經(jīng)病理變化的核心生物標(biāo)記物，除此之外，阿爾茨海默病的生物標(biāo)記物還包括疾病發(fā)展過程中的非核心生物標(biāo)記物，如炎癥標(biāo)記物、免疫激活生物標(biāo)記物等；與非阿爾茨海默病共有的常見病理標(biāo)記物，如腦血管疾病、神經(jīng)元α-突觸核蛋白疾病生物標(biāo)記物等。
郁金泰團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種新的生物標(biāo)記物。其研究共納入707名參與者，包括認(rèn)知正常、輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病的人。通過對SomaScan平臺（美國Somalogic公司研發(fā)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物檢測平臺，通過高通量分析生物樣品中蛋白質(zhì)濃度變化來監(jiān)測健康和疾病）檢測的腦脊液蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析挖掘，研究團(tuán)隊(duì)在6361個(gè)蛋白質(zhì)中篩選出對阿爾茨海默病生物學(xué)診斷重要的四個(gè)生物標(biāo)志物：YWHAG、SMOC1、TMOD2和PIGR蛋白，以及對阿爾茨海默病臨床診斷重要的五個(gè)生物標(biāo)志物：ACHE、YWHAG、PCSK1、MMP10和IRF1蛋白。
YWHAG在識別生物學(xué)定義的阿爾茨海默病和臨床診斷的阿爾茨海默病癡呆時(shí)表現(xiàn)較佳，準(zhǔn)確度分別達(dá)96.9%和85.7%。使用前述四個(gè)和五個(gè)蛋白分別組成的組合可將診斷準(zhǔn)確性提高到98.7%和97.5%。YWHAG、SMOC1、TMOD2和兩種蛋白組合的卓越性能不僅在獨(dú)立的外部隊(duì)列中得到了驗(yàn)證，而且在區(qū)分尸檢病理證實(shí)的阿爾茨海默病與非阿爾茨海默病時(shí)也得到了驗(yàn)證，甚至優(yōu)于經(jīng)典的阿爾茨海默病腦脊液核心標(biāo)志物（Aβ42、p-tau181、t-tau）以及這三種經(jīng)典標(biāo)志物的組合。除了卓越的診斷效能，它們在預(yù)測阿爾茨海默病臨床進(jìn)展方面也表現(xiàn)良好，與阿爾茨海默病核心病理和認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。
郁金泰向澎湃科技解釋，YWHAG是一種14-3-3蛋白家族成員，也稱為14-3-3 gamma。YWHAG蛋白可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、信號傳導(dǎo)和代謝等多種細(xì)胞過程。YWHAG在阿爾茨海默病患者的腦脊液中表現(xiàn)出顯著的表達(dá)變化，其異常表達(dá)與神經(jīng)退行性變和病理變化相關(guān)，通過檢測YWHAG的變化，可以反映出阿爾茨海默病病理過程中的神經(jīng)元損傷和細(xì)胞信號通路改變，有助于早期檢測和診斷阿爾茨海默病。
據(jù)郁金泰介紹，檢測YWHAG蛋白的方法包括：酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA），即使用特異性抗體檢測YWHAG蛋白，定量分析其在血漿或血清中的水平；質(zhì)譜分析（LC-MS），即通過液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對YWHAG蛋白進(jìn)行精確檢測；免疫印跡（Western blot），即使用抗體對YWHAG進(jìn)行特異性檢測，評估其表達(dá)水平；以及SOMAscan，這是一種蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，利用適體（DNA或RNA寡聚體）進(jìn)行蛋白質(zhì)檢測，能夠高通量、高靈敏度地檢測包括YWHAG在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)。
郁金泰團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，此次研究成果不僅為阿爾茨海默病的早期診斷和疾病預(yù)測提供了全新的生物標(biāo)志物，更在臨床應(yīng)用和未來研究方面展現(xiàn)了廣闊的前景。該發(fā)現(xiàn)不僅突破了傳統(tǒng)阿爾茨海默病診斷標(biāo)志物的局限性，還顯著提高了診斷的準(zhǔn)確度。此外，這些新發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物不僅限于腦脊液研究，還可能在血液檢測中展現(xiàn)出同樣的診斷潛力。據(jù)悉，相關(guān)的血液YWHAG研究已經(jīng)在進(jìn)行中，相關(guān)成果已申請專利。研究團(tuán)隊(duì)表示，這預(yù)示著更加便捷、非侵入性的阿爾茨海默病診斷方法或許將在不久的將來成為現(xiàn)實(shí)。
新標(biāo)準(zhǔn)特別提到，近年來阿爾茨海默病診斷領(lǐng)域重要的進(jìn)展是血液標(biāo)志物（BBM）的發(fā)展，其中一些（不是全部）檢測方法表現(xiàn)出準(zhǔn)確的診斷性能，這使得阿爾茨海默病的生物學(xué)診斷更易獲取，并有望徹底改變臨床護(hù)理和研究。該領(lǐng)域目前正處于過渡階段，在此期間，血液標(biāo)志物正在與傳統(tǒng)的腦脊液和PET生物標(biāo)志物相結(jié)合進(jìn)行診斷。
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