浙江大學紀建松團隊:發(fā)現肝癌治療聯合療法
7月5日,浙江大學紀建松教授團隊在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文,題為“Tumor cell-intrinsic MELK enhanced CCL2-dependent immunosuppression to exacerbate hepatocarcinogenesis and confer resistance of HCC to radiotherapy”,本研究中,研究人員證實MELK是肝癌的可靠預后因子,并確定MELK是促進肝癌發(fā)生、進展和轉移的有效候選因子;MELK的作用取決于上游因子miR-505-3p的靶向調節(jié)和與STAT3的相互作用,從而導致STAT3磷酸化并增加其靶基因CCL2在肝癌中的表達。此外,研究人員證實腫瘤細胞內MELK的抑制有利于刺激M1型巨噬細胞極化,抑制M2型巨噬細胞極化并誘導CD8+T細胞招募,這些過程依賴于CCL2表達的改變。重要的是,MELK抑制增強了與RT相關的免疫效應,從而與RT協同發(fā)揮顯著的抗腫瘤作用。MELK抑制劑OTS167也被證明能夠有效抑制肝癌的生長和進展,并與放療(RT)聯合使用時表現出更優(yōu)的抗腫瘤效果。
背景知識
肝細胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌常見的形式,根據世界衛(wèi)生組織(WHO)的數據,2020年在全球范圍內,它被列為第六大常見的惡性腫瘤,是全球第三大導致癌癥相關死亡的原因,成為當今全球突出的健康問題之一。為了延長HCC患者的生命并改善其預后,一系列策略,包括肝切除術、肝移植、經動脈化療栓塞術(TACE)、化療、放療(RT)和免疫療法,已被廣泛嘗試和應用。然而,HCC作為一種高度異質性疾病,其癌變過程受到難以捉摸的分子機制和復雜的腫瘤微環(huán)境(TME)的影響,進展迅速,這限制了這些治療選擇的有效性;因此,HCC患者的預后仍然不樂觀。迫切需要進一步研究HCC的發(fā)展機制及其相關的信號通路,以發(fā)現新的潛在治療靶點,以實現有效的HCC治療。
母源性胚胎亮氨酸拉鏈激酶(MELK)是AMP相關絲氨酸/蘇氨酸激酶家族的成員,參與多種細胞和生物學過程,如細胞增殖、細胞周期、干細胞自我更新和凋亡抑制。近年來,越來越多的證據表明,MELK在多種癌癥類型中作為癌基因,包括結直腸癌、乳腺癌和肺癌。此外,MELK還被發(fā)現對早期肝細胞癌的復發(fā)至關重要。然而,MELK在肝細胞癌發(fā)生和發(fā)展中的具體調節(jié)機制尚未完全闡明;這些信息對于開發(fā)新的治療策略至關重要。
MELK抑制可增強抗腫瘤效果
RT在HCC中發(fā)揮有效的抗癌作用,這主要歸因于其誘導DNA損傷和激發(fā)特異性免疫反應的能力,但其療效也受到直接殺傷腫瘤范圍有限的限制。值得注意的是,有證據表明,在放療失敗后,高級別膠質瘤(HGG)腫瘤中MELK表達顯著升高,并在腫瘤放射抗性中發(fā)揮關鍵作用。因此,研究人員專注于研究MELK表達與HCC的臨床療效是否有關聯。與未經治療的原發(fā)性HCC相比,在放療失敗后,復發(fā)性HCC中MELK的表達顯著增加。通過GSEA,研究人員發(fā)現MELK在激活包括“DNA復制”、“錯配修復”和“核苷酸切除修復”等關鍵信號通路中發(fā)揮著關鍵作用,這些通路與放療的臨床抗腫瘤療效密切相關。然后,研究人員在后續(xù)實驗中進一步評估了在腫瘤中結合RT與MELK敲低是否能增強RT的抗癌效果。如圖所示,MELK抑制劑與放療的聯合治療比單獨使用MELK抑制劑或放療具有更顯著的抗腫瘤效果。單獨使用MELK抑制劑或放療可有效抑制腫瘤生長;相比之下,MELK抑制劑與放療聯合治療可實現較佳的抗癌效果。研究結果進一步證實,將MELK敲除與放療聯合治療有助于增強抗腫瘤效果。
然后,研究人員進一步探究了MELK敲低與RT治療聯合對免疫微環(huán)境調節(jié)的作用及其潛在機制,并分析了腫瘤組織中的免疫浸潤情況。研究數據表明,MELK敲除有助于增強RT的抗腫瘤效果,通過調節(jié)CCL2介導的免疫細胞浸潤和功能改變,從而放大RT相關的免疫效應。
將MELK敲低與RT治療相結合的治療方案比單一治療的效果更佳
小結展望
綜上所述,這些結果凸顯了MELK作為HCC精確治療中有希望的治療靶點的臨床價值,并表明OTS167是一種有效的HCC拮抗劑。MELK受miR-505-3p調控,與STAT3相互作用,激活STAT3磷酸化,增加其靶基因CCL2在HCC中的表達。此外,CCL2誘導的TAM浸潤和功能改變以及CD8 + t細胞募集參與了MELK介導的HCC的發(fā)生和進展,特別是MELK對腫瘤免疫微環(huán)境的調節(jié)作用有助于放大RT相關的免疫效應,發(fā)揮優(yōu)越的協同抗腫瘤作用。研究人員的分析確定了HCC精確分子治療的有希望的靶點,為理解和應用新的協同聯合療法提供了重要的一步。
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