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  浙江中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合浙江大學(xué)：發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌治療靶向新藥
  
  2024-07-09 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月3日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)聯(lián)合浙江大學(xué)研究人員在期刊《 Cell Death & Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Selective PI3Kδ inhibitor TYM-3-98 suppresses AKT/mTOR/SREBP1-mediated lipogenesis and promotes ferroptosis in KRAS-mutant colorectal cancer”。本研究表明，鐵死亡的誘導(dǎo)是通過抑制AKT/mTOR/ srebp1介導(dǎo)的脂肪生成來促進(jìn)PI3Kδ抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的，因此顯示出TYM-3-98在CRC治療中有前景的治療效果。
  
  背景知識(shí)
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常見惡性腫瘤和第三大致命癌癥。目前，化療是CRC常見的治療方法之一，包括5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和卡培他濱等藥物。此外，抗VEGF和EGFR單克隆抗體聯(lián)合化療也改善了CRC的預(yù)后。然而，這些治療策略仍然面臨著從癌癥復(fù)發(fā)、耐藥到明顯毒性的挑戰(zhàn)。因此，迫切需要更有效的治療方法，尤其是對(duì)于缺乏有效靶向治療的KRAS或NRAS序列變異患者。
  
  PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存起著重要作用，其過度激活在CRC的發(fā)生和發(fā)展過程中具有重要意義。此外，PTEN是PI3K通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，在CRC原發(fā)腫瘤中通常缺失，并且與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和總生存期較差相關(guān)。因此，PI3K通路是治療CRC的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
  
  近期的研究報(bào)道，與無KRAS G12R突變的患者相比，有KRAS G12R突變的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)患者有較長(zhǎng)的總生存期，但這一優(yōu)勢(shì)被伴隨的PI3K改變所抵消。通過KRAS/PI3K基因圖譜可以預(yù)測(cè)PDA患者的治療脆弱性，提示靶向KRAS突變中的PI3K可能是治療CRC的新策略。
  
  TYM -3 - 98誘導(dǎo)CRC細(xì)胞發(fā)生鐵死亡
  
  為了進(jìn)一步了解TYM-3-98抗腫瘤作用的分子機(jī)制，研究人員首先測(cè)定了TYM-3-98處理后的凋亡細(xì)胞比例。與之前抑制PI3K導(dǎo)致白血病細(xì)胞凋亡的報(bào)道不同，TYM-3-98并沒有顯著增加HCT 116、LoVo和SW620細(xì)胞的凋亡水平。為了闡明TYM-3-98誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制，研究人員將TYM-3-98處理的HCT 116細(xì)胞進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析。對(duì)照組與TYM -3 - 98處理組比較，共檢測(cè)到248個(gè)差異表達(dá)蛋白(P值< 0.01，倍數(shù)變化>1.5)。研究結(jié)果顯示，治療組有105個(gè)蛋白表達(dá)下調(diào)，143個(gè)蛋白表達(dá)上調(diào)。基于這些差異表達(dá)的蛋白，研究人員進(jìn)行了生物信息學(xué)分析，以確定TYM-3-98改變的關(guān)鍵通路。研究分析發(fā)現(xiàn)，給予TYM-3-98后，鐵死亡通路、細(xì)胞氧化應(yīng)激和鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)被強(qiáng)烈激活。這些結(jié)果提示鐵死亡過程可能參與了TYM-3-98對(duì)CRC的增殖抑制。
  
  鐵死亡被認(rèn)為是一種程序性氧化性細(xì)胞死亡，伴隨脂質(zhì)過氧化和鐵蓄積，導(dǎo)致活性氧簇的產(chǎn)生。為了驗(yàn)證蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果，研究人員首先使用鐵螯合劑DFO來確定鐵死亡是否在TYM -3 - 98誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中發(fā)揮作用。如圖2E所示，DFO抑制鐵死亡顯著恢復(fù)了TYM-3-98處理后的CRC細(xì)胞活力抑制。進(jìn)一步的評(píng)估表明，在24小時(shí)內(nèi)，TYM-3-98誘導(dǎo)了快速的濃度依賴性脂質(zhì)過氧化物積累，伴隨著細(xì)胞內(nèi)鐵的增加和抗氧化劑GSH的減少。GPX4是鐵死亡細(xì)胞中重要的抗氧化酶之一，也是鐵死亡細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子。研究表明，GPX4和SLC7A11的激活可抑制鐵死亡。與這些報(bào)道一致，TYM-3-98降低了GPX4、SLC7A11和鐵蛋白重鏈(FTH1)的表達(dá)水平，同時(shí)升高了半胱氨酸雙加氧酶1 (CDO1)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明TYM -3 - 98誘導(dǎo)的鐵死亡在體外抑制CRC細(xì)胞增殖。
  
  綜上所述，這些結(jié)果表明，TYM-3-98可以通過抑制PI3Kδ誘導(dǎo)HCT 116, LoVo和SW620細(xì)胞的鐵死亡，從而發(fā)揮抗CRC的特性。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，TYM-3-98是一種新型的選擇性PI3Kδ抑制劑和鐵死亡誘導(dǎo)劑，在體外和體內(nèi)都具有抗結(jié)直腸癌的活性，使其成為潛在的結(jié)直腸癌靶向藥物。
  
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