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  費(fèi)騰團(tuán)隊(duì)利用CRISPR揭示靶向策略，重塑化療新希望！
  
  2024-07-05 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年6月29日，東北大學(xué)生命與健康學(xué)院費(fèi)騰團(tuán)隊(duì)在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer”的研究論文。本研究通過(guò)關(guān)注結(jié)直腸癌中的奧沙利鉑和伊立替康耐藥性，揭示了進(jìn)化上不同的化療耐藥性，進(jìn)一步將 PLK4 確定為通過(guò)遺傳消融或藥理學(xué)抑制，在各種模型中克服奧沙利鉑耐藥性的治療靶點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了一種拮抗進(jìn)化上不同的化療耐藥性的單藥策略。
  
  研究背景
  
  盡管靶向治療和免疫治療進(jìn)展迅速，但使用細(xì)胞毒性化學(xué)藥物破壞快速生長(zhǎng)的細(xì)胞的化療，繼續(xù)在癌癥治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。對(duì)于許多惡性腫瘤，化療仍然是優(yōu)選的治療方案。在某些不可切除或轉(zhuǎn)移性癌癥病例中，化療可能是唯一的治療方案?；熕幬锔Ｓ糜谠谑中g(shù)前或手術(shù)后，縮小腫瘤或根除殘留的癌細(xì)胞。此外，通過(guò)以序貫或組合方式應(yīng)用化療，以及靶向治療和免疫治療等其他治療方式，可以獲得增強(qiáng)的治療效果。然而，化療的耐藥性，仍然是癌癥患者治療失敗和疾病復(fù)發(fā)的主要原因。
  
  盡管有證據(jù)表明，幾個(gè)單獨(dú)的基因與化療耐藥性有關(guān)，但對(duì)這種現(xiàn)象的理解仍然不完整，并且仍然缺乏克服化療耐藥性的有效治療策略。最新的基因組分析和功能基因組學(xué)，是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的巨大貢獻(xiàn)。然而，目前仍然缺乏對(duì)實(shí)體瘤中廣泛使用的化學(xué)療法耐藥性的遺傳驅(qū)動(dòng)因素和脆弱性的系統(tǒng)描述。
  
  為了填補(bǔ)這一空白，本研究進(jìn)行了30次全基因組CRISPR敲除篩選，探索7種廣泛使用的化療藥物（奧沙利鉑、伊立替康、5-氟尿嘧啶、多柔比星、順鉑、多西紫杉醇和紫杉醇）在實(shí)體瘤癌細(xì)胞中化療耐藥的遺傳原因。本研究揭示了化療耐藥性的多樣化驅(qū)動(dòng)力和分子特征，提出了可操作的靶向策略，以克服進(jìn)化上不同的化療耐藥性。
  
  研究進(jìn)展
  
  通過(guò)包括CRISPR篩選、多種奧沙利鉑耐藥模型的細(xì)胞和分子表征在內(nèi)的組合努力，本研究獲得了一些關(guān)于結(jié)直腸癌如何產(chǎn)生奧沙利鉑耐藥性的初步見解。在敏感細(xì)胞中，奧沙利鉑-DNA加合物的形成，會(huì)產(chǎn)生可被p53感知的DNA損傷。然后，激活的 p53-p21 通路誘導(dǎo) G1 和 G2/M 細(xì)胞周期停滯，從而阻斷奧沙利鉑敏感細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)。一旦細(xì)胞發(fā)生某些阻斷 p53-p21 通路功能的遺傳或表觀遺傳改變（例如，敲除 TP53、CDKN1A 或 SLC43A2），細(xì)胞就會(huì)因不受限制的周期進(jìn)程，對(duì)奧沙利鉑治療產(chǎn)生耐藥性。本研究結(jié)果，支持以細(xì)胞周期為中心的理論，作為解釋結(jié)直腸癌奧沙利鉑耐藥性的主要機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥性時(shí)，它們也可能具有某些特殊的脆弱性，這些脆弱性伴隨著因果改變。事實(shí)上，在存在奧沙利鉑誘導(dǎo)的 DNA 損傷的情況下，多個(gè)奧沙利鉑耐藥細(xì)胞更依賴于 PLK4 功能來(lái)完成細(xì)胞分裂。這種脆弱性，為應(yīng)用單藥PLK4靶向藥物治療奧沙利鉑耐藥結(jié)直腸癌，創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。
  
  在人類腫瘤中，PLK4在許多類型的癌癥中，經(jīng)常發(fā)生突變，包括結(jié)直腸癌。攜帶突變體PLK4的腫瘤，往往具有較高的腫瘤突變負(fù)荷，通常與結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的晚期有關(guān)。與正常組織相比，在結(jié)直腸腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)， PLK4 的 RNA 表達(dá)增加。由于難以獲得明確的奧沙利鉑耐藥臨床樣本，本研究采用了從結(jié)直腸癌患者身上切除的腫瘤組織，并成功建立了7種患者來(lái)源的類器官（PDO）模型。這些腫瘤組織中的PLK4蛋白水平，也顯著高于匹配的相鄰正常對(duì)應(yīng)物。因此，PLK4抑制劑CFI-400945的單藥給藥，可能是一種有前途的治療策略，可以克服結(jié)直腸癌中奧沙利鉑參與的化療耐藥性。
  
  所有7種腫瘤衍生類器官（C-1 至 C-7）響應(yīng)奧沙利鉑（左圖：0、1、5、10 和 20 μM 奧沙利鉑）或 CFI-400945（右圖：0、5、15、20 和 40 nM CFI-400945）的相對(duì)活力的反相關(guān)模式。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期的異常變化、DNA損傷反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境重塑，代表了基因改變驅(qū)動(dòng)多藥耐藥性的主要機(jī)制，補(bǔ)充了以前關(guān)于多藥耐藥性的理論。對(duì)于具有相同作用機(jī)制的藥物，如多西他賽和紫杉醇，它們的一般耐藥機(jī)制之間也存在顯著差異，盡管主要的遺傳驅(qū)動(dòng)因素和功能仍然相同。
  
  因此，使用單一藥物，而不是復(fù)雜的聯(lián)合療法的收斂方案，來(lái)克服由多樣化的遺傳改變，或分子途徑引起的化療耐藥性，可能是一種很有前途的策略。
  
  本研究有幾個(gè)局限性。首先，研究設(shè)計(jì)側(cè)重于主要由細(xì)胞自主效應(yīng)驅(qū)動(dòng)的化療耐藥性，而涉及腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的其他類型的化療耐藥性則未涵蓋。其次，化學(xué)基因組篩選僅基于特定細(xì)胞系的體外培養(yǎng)為2D單層細(xì)胞。3D球體和體內(nèi)小鼠模型中的進(jìn)一步篩選，可能會(huì)產(chǎn)生更多的發(fā)現(xiàn)和見解。第三，本研究中應(yīng)用了功能喪失的CRISPR篩選。研究的下一階段應(yīng)轉(zhuǎn)向堿基編輯篩選，以更好地研究化療耐藥期間的癌癥基因突變。第四，本研究?jī)?yōu)先檢查了每種藥物的化療耐藥性效應(yīng)，而藥物組合通常用于臨床環(huán)境，劑量效應(yīng)也可能影響藥物反應(yīng)。最后，本研究無(wú)法充分探索每個(gè)化療耐藥基因背后的詳細(xì)機(jī)制。需要作出更多努力來(lái)填補(bǔ)這些空白。對(duì)這些潛在的生物標(biāo)志物和治療干預(yù)措施進(jìn)行全面評(píng)估，有望使患有化療耐藥的患者受益。
  
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