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  同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院：揭示三陰性乳腺癌潛在下游靶點(diǎn)
  
  2024-07-02 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月26日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“Neddylation activated TRIM25 desensitizes triple-negative breast cancer to paclitaxel via TFEB-mediated autophagy”的研究論文，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)NAE-UBC12-TRIM25-TFEB-自噬軸是調(diào)節(jié)化療耐藥型三陰性乳腺癌中自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄的新型機(jī)制，對(duì)于緩解PTX耐藥性至關(guān)重要。TRIM25可能是治療化療耐藥型三陰性乳腺癌的潛在下游靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌是指缺乏雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2表達(dá)的乳腺癌。TNBC是預(yù)后較差的亞型，對(duì)婦女健康構(gòu)成重大威脅。目前，由于其獨(dú)特的分子亞型和缺乏有效的靶點(diǎn)，化療和手術(shù)是治療TNBC的主要手段。然而，化療耐藥的發(fā)展和低有效率(10-15%)經(jīng)常阻礙治療的成功。因此，尋找新的化療增敏靶點(diǎn)具有重要意義。
  
  自噬是一種高度保守的真核生物過程，與TNBC進(jìn)展和化療耐藥密切相關(guān)。腫瘤細(xì)胞中的自噬體吞噬受損的細(xì)胞器，并與溶酶體融合，促進(jìn)蛋白質(zhì)回收，有助于在惡性條件下生存。TNBC細(xì)胞的自噬水平高于其他亞型。先前的研究表明，抑制自噬可恢復(fù)TNBC細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。因此，自噬是治療TNBC的潛在靶點(diǎn)。轉(zhuǎn)錄因子TFEB在調(diào)節(jié)自噬-溶酶體系統(tǒng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TFEB與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，通過調(diào)節(jié)自噬溶酶體系統(tǒng)，甚至在不依賴自噬的情況下，促進(jìn)各種癌癥表型。在營養(yǎng)豐富的狀態(tài)下，TFEB會(huì)發(fā)生高度磷酸化修飾，磷酸化的氨基酸序列被13-3-3蛋白識(shí)別，導(dǎo)致其在細(xì)胞質(zhì)中被隔離。當(dāng)外部條件發(fā)生變化，比如寒冷、饑餓或脂多糖（LPS）處理時(shí)，TFEB會(huì)迅速去磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)以響應(yīng)這些刺激。然而，關(guān)于TFEB的其他翻譯后修飾（PTM）的調(diào)節(jié)作用還有很多未知之處。
  
  研究進(jìn)展
  
  由于較少的研究表明TRIM25與自噬之間存在直接關(guān)系，研究人員首先在TCGA數(shù)據(jù)庫中分析了兩者之間的相關(guān)性。研究人員觀察到TRIM25的表達(dá)與ATG5、ATG7和Atg12等自噬相關(guān)基因呈正相關(guān)。此外，這些基因由TFEB調(diào)控，在乳腺癌中與不良預(yù)后相關(guān)。通過RT-PCR檢測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)TRIM25過表達(dá)增加了ATG5和LC3B的轉(zhuǎn)錄，而敲低TRIM25則抑制了它們的轉(zhuǎn)錄。免疫印跡試驗(yàn)結(jié)果也表明，TRIM25過表達(dá)激活了自噬流。然而，與轉(zhuǎn)染野生型TRIM25質(zhì)粒相比，轉(zhuǎn)染TRIM25 K117R突變質(zhì)粒后未觀察到明顯的自噬流激活。此外，在MDC染色后未觀察到TRIM25 K117R過表達(dá)引起的自噬小體形成增加?？寺⌒纬?、細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和異種移植腫瘤模型表明，在體外和體內(nèi)，野生型TRIM25促進(jìn)了PTX化療耐藥的TNBC，而TRIM25 K117R過表達(dá)則沒有影響。IHC分析顯示，在過表達(dá)野生型TRIM25的小鼠移植組織中，LC3B蛋白的豐度增加，但在過表達(dá)TRIM25 K117R的小鼠移植組織中未觀察到顯著變化。這些結(jié)果表明，TRIM25通過促進(jìn)自噬降低TNBC化療敏感性，而酰基化對(duì)于TRIM25的激活至關(guān)重要。有趣的是，研究人員還觀察到，在反復(fù)低劑量PTX刺激下，野生型MDA-MB-231細(xì)胞的TRIM25?；皆黾?，而TRIM25 K117R突變細(xì)胞的TRIM25酰基化水平未見顯著變化，這可能代表PTX誘導(dǎo)自噬的另一種潛在機(jī)制。
  
  擬素化對(duì)于TRIM25激活和自噬調(diào)節(jié)是必需的
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，PTX耐藥型三陰性乳腺癌中存在擬素化激活。通過改變 TRIM25 的蛋白質(zhì)構(gòu)象，擬素化增強(qiáng)了其與大分子底物的結(jié)合。激活的 TRIM25 促進(jìn) TFEB 的 K63-連接的泛素化和核轉(zhuǎn)位。由 UBC12/TRIM25/TFEB 軸介導(dǎo)的自噬基因轉(zhuǎn)錄激活降低了TNBC 對(duì) PTX 的敏感性。TRIM25可能是治療化療耐藥型三陰性乳腺癌的潛在下游靶點(diǎn)。
  
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