Cell:STING通路誘導(dǎo)神經(jīng)元鐵死亡,可作為多發(fā)性硬化癥治療靶點(diǎn)
炎癥與神經(jīng)退行性病變之間的復(fù)雜相互作用在多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis,MS)中得到了充分體現(xiàn),這也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中最常見的自身免疫病。在多發(fā)性硬化癥病程中,持續(xù)的炎癥不斷挑戰(zhàn)神經(jīng)元,導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變和神經(jīng)功能障礙的惡化。
雖然免疫抑制藥物在調(diào)節(jié)多發(fā)性硬化癥中侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞方面有效,但它們無法干預(yù)進(jìn)展性神經(jīng)退行性病變。因此,迫切需要通過直接作用于神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)療法來阻止多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)退行性疾病的炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變。
2024年6月德國漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為:STING orchestrates the neuronal inflammatory stress response in multiple sclerosis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn),STING僅在炎癥條件下在人類和小鼠神經(jīng)元中表達(dá),神經(jīng)元STING激活導(dǎo)致自噬性GPX4降解和神經(jīng)元的鐵死亡,而靶向神經(jīng)元STING可防止炎癥引起的神經(jīng)退行性病變。
該研究表明,STING是神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR)的核心調(diào)控因子,它將炎癥與谷氨酸信號(hào)通路整合起來,導(dǎo)致神經(jīng)元的鐵死亡,而靶向神經(jīng)元STING可防止炎癥引起的多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)退行性病變。
對(duì)多發(fā)性硬化癥的研究已經(jīng)闡明了侵入性免疫細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膠質(zhì)細(xì)胞(特別是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞)在引發(fā)慢性神經(jīng)炎癥中所發(fā)揮的重要作用。相反,神經(jīng)元通常被認(rèn)為是這些神經(jīng)炎癥挑戰(zhàn)的被動(dòng)靶點(diǎn),主要是由于它們對(duì)免疫相關(guān)基因的低表達(dá)以及對(duì)炎癥刺激的有限形態(tài)變化和增殖能力。然而,越來越多的研究表明,神經(jīng)元在感知到一系列細(xì)胞因子或應(yīng)激因子后啟動(dòng)神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR),從而積極參與炎癥過程的觀點(diǎn)。盡管中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥期間的NISR組成尚未完全闡明,但它很可能決定神經(jīng)元的命運(yùn)。
實(shí)際上,神經(jīng)元不僅被動(dòng)地對(duì)細(xì)胞因子作出反應(yīng)以維持穩(wěn)態(tài)和指導(dǎo)發(fā)育,它們還具有主動(dòng)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的能力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中神經(jīng)元的主動(dòng)參與可以通過神經(jīng)元對(duì)干擾素-γ(IFNγ)的反應(yīng)來闡明。在多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)退行性疾病中,IFNγ是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度豐富的細(xì)胞因子。IFNγ與神經(jīng)元上的Ⅱ型干擾素受體結(jié)合,誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT1的表達(dá)和磷酸化,隨后誘導(dǎo)干擾素反應(yīng)基因(IRG)的表達(dá)。
在嗜神經(jīng)病毒感染的小鼠模型中,神經(jīng)元Ⅱ型干擾素反應(yīng)決定性地通過CCL2的分泌和隨后的吞噬細(xì)胞招募來調(diào)節(jié)突觸切割。此外,IFNγ調(diào)節(jié)外周神經(jīng)系統(tǒng)中的谷氨酸依賴性鈣電流,表明細(xì)胞因子信號(hào)可改變神經(jīng)元離子穩(wěn)態(tài)。
盡管很可能是IFNγ在建立神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,但尚不清楚IFNγ信號(hào)如何與其他應(yīng)激源整合。此外,在不同暴露時(shí)間下,非經(jīng)典INFγ信號(hào)通路也被激活。然而,它們對(duì)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的貢獻(xiàn)及其在炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變中的潛在作用尚未被研究。
除了細(xì)胞因子外,神經(jīng)炎癥期間的神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)還受到神經(jīng)元離子失衡的挑戰(zhàn)。其主要貢獻(xiàn)者是過量的細(xì)胞外谷氨酸,其來源包括來自死亡細(xì)胞的谷氨酸釋放、免疫細(xì)胞的活性谷氨酸分泌以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞)的谷氨酸代謝障礙。過量的細(xì)胞外谷氨酸會(huì)導(dǎo)致興奮性毒性,這是由離子型谷氨酸受體激活后細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累引起的,但也可能來自細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣釋放,這擾亂了神經(jīng)元鈣平衡,而鈣平衡是神經(jīng)元完整性、突觸功能和生存的關(guān)鍵決定因素。
與神經(jīng)元不同,免疫細(xì)胞等非興奮性細(xì)胞主要依賴于鈣池調(diào)控鈣內(nèi)流(store-operated calcium entry,SOCE)。這一過程始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的鈣離子釋放,促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜鈣離子感應(yīng)蛋白(STIM1和STIM2)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與細(xì)胞膜之間的接觸點(diǎn)。在那里,它們與鈣離子釋放激活鈣離子(CRAC)通道(例如ORAI1)聚集在一起。這使得鈣離子從細(xì)胞外空間流入細(xì)胞內(nèi),并隨后補(bǔ)充內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存的鈣離子。有趣的是,最近的研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放也是神經(jīng)炎癥期間谷氨酸興奮性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵貢獻(xiàn)者。然而,盡管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子耗竭(ERCa2+D)會(huì)加劇谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元鈣離子積累,但其與炎癥信號(hào)通路的相互作用以及STIM遷移對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥期間神經(jīng)元命運(yùn)的影響仍不清楚。
鑒于神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR)的組成尚不明確,它是由多種炎癥信號(hào)分子(例如細(xì)胞因子和谷氨酸)誘導(dǎo)產(chǎn)生的,該研究嘗試定義其功能開關(guān),以整合這些信號(hào)分子并決定神經(jīng)元的命運(yùn)。該研究發(fā)現(xiàn),在神經(jīng)元中,干擾素基因刺激因子(STING)是一個(gè)可靶向的主調(diào)節(jié)因子,它在炎癥和離子失衡的交叉點(diǎn)起作用,是驅(qū)動(dòng)炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵因素。
具體來說,該研究通過解析神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR),發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化癥(MS)及其小鼠模型中的神經(jīng)元會(huì)誘導(dǎo)干擾素刺激基因(STING),然而,激活神經(jīng)元STING需要將其從STIM1上解離下來,這一過程由谷氨酸興奮毒性觸發(fā)。這種解離引發(fā)了非經(jīng)典STING信號(hào)通路,導(dǎo)致谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的自噬降解,這對(duì)神經(jīng)元的氧化穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,并引發(fā)鐵死亡(ferroptosis)。靶向神經(jīng)元STING的基因和藥物干預(yù)可以保護(hù)免受炎癥誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性病變。
總的來說,該研究將STING定位為有害的神經(jīng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)(NISR)的核心調(diào)控因子,將炎癥與谷氨酸信號(hào)整合起來導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞鐵死亡,并將其作為多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)退行性病變的有潛力的新靶點(diǎn)。
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