中山大學張輝團隊開發(fā)PCSK9納米顆粒疫苗，可長效安全降血脂，預防心臟病
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是一種以動脈壁內致密沉積物形成為特征的常見心血管疾病。有效的血脂管理對降低ASCVD的發(fā)病率和病死率至關重要。高膽固醇血癥的常規(guī)治療主要涉及他汀類藥物，這些藥物可有效抑制HMG-CoA還原酶，進而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的生成，并已被證明可顯著減少并發(fā)癥。
然而，他汀類藥物治療會引起不良副作用，約有10%的患者無法耐受。此外，一些接受他汀類藥物治療的患者未能達到預期的LDL-C水平降低，患者的依從性不佳似乎是降脂治療面臨的較大挑戰(zhàn)之一。因此，開發(fā)其他具有更高療效和更少副作用的治療方法至關重要。
PCSK9是一種主要由肝臟產生的分泌性絲氨酸蛋白酶。PCSK9的催化區(qū)與肝臟細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，導致LDLR在溶酶體中降解。LDLR水平降低導致低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的吸收減少，導致血液中LDL-C濃度升高，增加心血管疾病的風險。PCSK9缺乏（PCSK9功能缺失突變）人群的LDL-C水平大約降低40%，心臟病的發(fā)病率降低88%，這使得PCSK9成為治療高膽固醇血癥的有吸引力的靶點。
目前已有幾種類型的處于臨床試驗階段的PCSK9抑制劑，包括單克隆抗體、RNAi療法、單堿基編輯療法等，這些方法證明了靶向抑制PCSK9治療高膽固醇血癥的可行性。
2024年6月18日，中山大學張輝團隊在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 期刊發(fā)表了題為：Development of a PCSK9-targeted nanoparticle vaccine to effectively decrease the hypercholesterolemia 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于鐵蛋白的PCSK9靶向的納米顆粒疫苗，該疫苗可在體內長期誘導靶向PCSK9的抗體，有效且安全地降低血脂水平，表明了PCSK9納米顆粒疫苗有望成為預防和治療高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化的有效方法。
疫苗在預防傳染病方面發(fā)揮著關鍵作用，目前正被用于預防和治療與免疫相關的慢性炎癥和腫瘤疾病的研究中。近期，針對PCSK9的實驗性免疫策略已被開發(fā)出來，作為治療高膽固醇血癥的潛在治療方法。設計和構建PCSK9疫苗具有重要的科學意義，旨在提高這種自身抗原的免疫原性。
近年來，納米顆粒疫苗已被用于開發(fā)預防SARS-CoV-2感染，其中一種是通過共價偶聯(lián)抗原至源自幽門螺桿菌的自組裝重組非血紅素鐵蛋白（HPF）而產生的，它展示了誘導蛋白疫苗產生強大保護性免疫反應的能力，并能針對不同的SARS-CoV-2亞型。
在這項新研究中，研究團隊嘗試開發(fā)一種特異性靶向PCSK9的納米顆粒疫苗，以誘導體內產生PCSK9特異性抗體，并確定其在抑制PCSK9與LDLR相互作用方面的有效性。該研究還旨在評估該疫苗在小鼠模型中預防和治療高膽固醇血癥以及阻止動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展方面的有效性。
具體來說，研究團隊通過將PCSK9的催化結構域（第153到第454個氨基酸，D374Y）共價連接到自組裝的24聚體鐵蛋白納米顆粒上，開發(fā)了PCSK9納米顆粒疫苗。在高脂飲食誘導的高膽固醇血癥模型和AAV-hPCSK9D374Y誘導的高膽固醇血癥模型中，PCSK9納米顆粒疫苗有效誘導了針對PCSK9的干擾抗體，并降低了血脂水平。此外，在動脈粥樣硬化小鼠模型中，該疫苗顯著減少了主動脈斑塊病變面積和巨噬細胞浸潤。該研究還發(fā)現(xiàn)，該疫苗的效力依賴于濾泡輔助性T細胞（Tfh）和低密度脂蛋白受體（LDLR）。
研究團隊還進行了長期研究，以評估PCSK9納米顆粒疫苗誘導的體內免疫反應的持久性。小鼠在接種了兩次疫苗，在第二次免疫接種后長達 40 周的時間內監(jiān)測PCSK9催化域特異性抗體（包括IgG、IgG1、IgG2a和IgG2b）的滴度，結果顯示，接受PCSK9納米顆粒疫苗接種的小鼠在整個研究期間都高水平保持了這些抗體。
在安全性方面，PCSK9納米顆粒疫苗在10倍正常劑量（正常劑量為1mg/kg體重）下，仍未觀察到小鼠和比格犬的體重、肝功能和腎功能的顯著變化，表明了該疫苗具有良好的安全性。
總體而言，這些研究結果提示，PCSK9納米顆粒疫苗有望成為預防和治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的有效方法。
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