Cell重磅：激活4-1BB，治療乙肝
乙型肝炎病毒（HBV）是一種嗜肝性、非細(xì)胞病變的DNA病毒，因其能夠引起持續(xù)性感染而聞名，終可能導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌。HBV具有獨(dú)特能力，能夠逃避宿主固有免疫系統(tǒng)的檢測(cè)，因此在調(diào)節(jié)急性感染的消退過(guò)程中，適應(yīng)性細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)占據(jù)了中心地位。尤其是CD8+T細(xì)胞，通過(guò)產(chǎn)生抗病毒細(xì)胞因子和清除感染的肝細(xì)胞，在病毒清除過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。然而，在大多數(shù)新生兒/圍產(chǎn)期感染和一小部分成年人感染者中，HBV的持續(xù)存在凸顯了適應(yīng)性免疫反應(yīng)的失敗。
逆轉(zhuǎn)功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞對(duì)于治療慢性乙型肝炎至關(guān)重要，但具體的分子靶點(diǎn)尚不明確。
2024年6月18日，意大利IRCCS圣拉斐爾科學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Therapeutic potential of co-signaling receptor modulation in hepatitis B 的研究論文。
該研究探索了功能失調(diào)的HBV特異性CD8+T細(xì)胞的行為和潛在的治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞啟動(dòng)可誘導(dǎo)功能失調(diào)的CD8+T細(xì)胞中的關(guān)鍵共信號(hào)受體，長(zhǎng)時(shí)間的HBV抗原刺激產(chǎn)生一個(gè)自我更新的、長(zhǎng)壽命的、異質(zhì)性的T細(xì)胞庫(kù)，在慢性HBV感染中，激活4-1BB（一種T細(xì)胞共刺激免疫檢查點(diǎn)分子）顯示出較高潛力的恢復(fù)功能受損的CD8+T細(xì)胞。這項(xiàng)研究提示我們，靶向所有功能受損的T細(xì)胞，有望治療慢性HBV感染。
HBV研究中的一個(gè)未解之謎是，在感染過(guò)程中T細(xì)胞何時(shí)以及在何處被啟動(dòng)。傳統(tǒng)的免疫學(xué)觀點(diǎn)認(rèn)為，未成熟淋巴細(xì)胞首先在次級(jí)淋巴器官中接觸抗原。然而，在HBV感染新生小鼠模型的最新實(shí)驗(yàn)中，提出了一個(gè)引人注目的新觀點(diǎn)——肝臟本身可能是初始HBV特異性CD8+T細(xì)胞的主要啟動(dòng)地點(diǎn)。這種不尋常的環(huán)境是由肝血竇的獨(dú)特解剖結(jié)構(gòu)所促進(jìn)的，這可能對(duì)隨后的免疫反應(yīng)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
值得注意的是，CD8+T細(xì)胞的肝細(xì)胞啟動(dòng)會(huì)觸發(fā)局部激活和增殖，但不會(huì)將其導(dǎo)向效應(yīng)細(xì)胞。相反，它啟動(dòng)了一個(gè)獨(dú)特的分化程序，最終導(dǎo)致T細(xì)胞表型失調(diào)。盡管這些細(xì)胞似乎對(duì)IL-2、IL-4、IL-6、IL-7有反應(yīng)，但利用各種協(xié)同抑制受體阻斷或激動(dòng)性共刺激逆轉(zhuǎn)這種功能障礙的潛力尚未得到充分探索?？紤]到PD-1阻斷的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，這項(xiàng)研究的意義更加深遠(yuǎn)。
近期的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了慢性感染和癌癥中存在的多種T細(xì)胞亞群，這些T細(xì)胞亞群在進(jìn)化上相關(guān)聯(lián)，對(duì)治療性共信號(hào)受體調(diào)節(jié)的反應(yīng)各不相同。然而，這種異質(zhì)性在多大程度上是由肝細(xì)胞啟動(dòng)的，以及由此對(duì)每種T細(xì)胞亞群對(duì)免疫治療干預(yù)的反應(yīng)產(chǎn)生的影響尚不明確。
新生兒/圍產(chǎn)期的HBV感染通常會(huì)經(jīng)歷一個(gè)高病毒復(fù)制、低肝臟炎癥的初始階段，這一階段之前被稱為“免疫耐受期”。然而，最近的研究挑戰(zhàn)了這一觀點(diǎn)，揭示了即使在該階段也存在活躍的HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)和肝癌發(fā)生事件，因此這一階段被重新命名為“高復(fù)制、低炎癥期”（HRLI）。這凸顯了對(duì)于HBV感染者盡早開(kāi)始治療的必要性。
由于抗病毒藥物在感染初期的效力有限，因此，免疫調(diào)節(jié)成為一種有潛力的補(bǔ)充策略，以增強(qiáng)抗病毒效果。遺憾的是，我們對(duì)年輕患者免疫反應(yīng)的有限了解限制了新型免疫療法的發(fā)展。
該研究旨在解決這些不足之處，探索HBV感染導(dǎo)致肝細(xì)胞啟動(dòng)所引起的T細(xì)胞功能障礙的特性，并評(píng)估逆轉(zhuǎn)這種功能障礙的治療方法。
該研究分析了肝細(xì)胞啟動(dòng)期間的共信號(hào)受體，并追蹤了功能受損的HBV特異性CD8+T細(xì)胞的軌跡和命運(yùn)。早期，這些細(xì)胞上調(diào)PD-1、CTLA-4、LAG-3、OX40、4-1BB和ICOS的表達(dá)。雖然阻斷共抑制受體的效果微乎其微，但激活4-1BB和OX40將它們轉(zhuǎn)化為抗病毒效應(yīng)器。長(zhǎng)時(shí)間的抗原刺激導(dǎo)致一個(gè)自我更新、長(zhǎng)壽命、異質(zhì)性T細(xì)胞群體，具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄組特征，這包括功能受損的祖細(xì)胞/干細(xì)胞樣T細(xì)胞（TSL）和兩種不同的功能受損的組織駐留記憶T細(xì)胞（TRM）。雖然4-1BB表達(dá)在所有細(xì)胞中都得到維持，但OX40表達(dá)僅限于TSL細(xì)胞。在慢性感染情況下，只有4-1BB刺激才具有抗病毒活性。
在乙型肝炎E抗原陽(yáng)性（HBeAg+）慢性患者中，4-1BB激活顯示出較高潛力的恢復(fù)功能受損的CD8+T細(xì)胞。這些結(jié)果表明，靶向所有功能受損的T細(xì)胞，而不是僅靶向TSL細(xì)胞，有望治療慢性HBV感染。
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