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  華中科技大學(xué)發(fā)文揭示胃癌新進(jìn)展機(jī)制和治療靶點(diǎn)
  
  2024-06-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月12日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院吳川清團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Human gastric cancer progression and stabilization of ATG2B through RNF5 binding facilitated by autophagy-associated CircDHX8”的研究論文，本研究結(jié)合細(xì)胞研究和臨床數(shù)據(jù)，充分證明了circDHX8在GC發(fā)生發(fā)展中的重要性，為GC的精準(zhǔn)治療提供了新的靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胃癌（GC）是全球第五大普遍的病因，在早期幾乎沒有明顯癥狀，也是所有癌癥類型中第三大致死病。由于早期幾乎沒有明顯癥狀，GC通常在晚期被發(fā)現(xiàn)。晚期GC增加了對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)的易感性，導(dǎo)致預(yù)后不良。對(duì)GC發(fā)病機(jī)制和發(fā)展的研究表明，GC代表了具有異常突變基因和信號(hào)通路的高度異質(zhì)性疾病。因此，闡明GC發(fā)生和發(fā)展的具體機(jī)制非常重要。
  
  研究進(jìn)展
  
  鑒于circDHX8在GC中的表達(dá)升高，研究人員探討了其在GC致瘤性中的特定作用。研究人員將circDHX8質(zhì)?；蚱湎鄳?yīng)的shRNA轉(zhuǎn)染到兩種GC細(xì)胞系MKN45和AGS中。qPCR用于驗(yàn)證轉(zhuǎn)染后這些細(xì)胞系中circDHX8表達(dá)的成功調(diào)節(jié)。為了證明circDHX8而不是線性轉(zhuǎn)錄本DHX8在GC進(jìn)展中起作用，研究人員確定了circDHX8過表達(dá)或敲低后的相對(duì)DHX8表達(dá)。circDHX8對(duì)線性轉(zhuǎn)錄本DHX8的表達(dá)沒有影響。
  
  circDHX8的過表達(dá)顯著提高了GC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移能力。相反，circDHX8敲低顯著降低了這些效應(yīng)。此外，circDHX8過表達(dá)顯著抑制GC細(xì)胞凋亡，而其敲低則具有相反的效果。在體內(nèi)GC細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的circDHX8敲低，結(jié)果表明circDHX8敲低顯著抑制了異種移植腫瘤的生長(zhǎng)。
  
  CircDHX8在體外和體內(nèi)促進(jìn)胃癌的增殖、遷移和侵襲
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員研究了hsa_circ_003899（circDHX8）在GC惡性腫瘤中的作用機(jī)制。使用circle-seq和微陣列數(shù)據(jù)集（GSE83521）確定GC和正常組織之間circRNA的差異表達(dá)。這些circRNA使用qPCR和Sanger測(cè)序進(jìn)行驗(yàn)證。通過使用體外和體內(nèi)功能測(cè)定法干擾circDHX8表達(dá)實(shí)驗(yàn)來研究circDHX8的功能。采用蛋白質(zhì)印跡、免疫熒光和透射電子顯微鏡確定circDHX8是否促進(jìn)GC細(xì)胞的自噬。
  
  為了闡明circDHX8介導(dǎo)的自噬調(diào)控機(jī)制，研究人員進(jìn)行了生物信息學(xué)分析、RNA pull-down、質(zhì)譜（MS）、RNA免疫沉淀（RIP）和其他蛋白質(zhì)印跡相關(guān)實(shí)驗(yàn)。Hsa_circ_0003899（circDHX8）被鑒定為上調(diào)，并被證明通過促進(jìn)細(xì)胞自噬來增強(qiáng)GC細(xì)胞的惡性進(jìn)展。機(jī)制上，circDHX8通過阻止泛素介導(dǎo)的降解來增加ATG2B蛋白水平，從而促進(jìn)GC中的細(xì)胞增殖和侵襲。此外，circDHX8直接與E3泛素蛋白連接酶RNF5相互作用，抑制RNF5介導(dǎo)的ATG2B降解。同時(shí)，ATG2B（一種乙?；鞍祝┦艿絊IRT1介導(dǎo)的去乙酰化，增強(qiáng)其與RNF5的結(jié)合。因此，研究人員建立了一種circDHX8在GC惡性進(jìn)展中作用的新機(jī)制。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究結(jié)合細(xì)胞研究和臨床數(shù)據(jù)，充分證明了circDHX8在GC發(fā)生發(fā)展中的重要性，為GC的精準(zhǔn)治療提供了新的靶點(diǎn)。
  
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