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  上海仁濟(jì)醫(yī)院楊國(guó)良、上海交大蘇現(xiàn)斌膀胱腺癌病因新解引發(fā)關(guān)注
  
  2024-06-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  6月7日，病理學(xué)期刊《Journal of Pathology》在線刊發(fā)題為“Beyond driver mutations: exploring the landscape of mutational signatures in adenocarcinomas of the bladder”的特邀述評(píng)文章，對(duì)近日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿科楊國(guó)良團(tuán)隊(duì)及上海交通大學(xué)蘇現(xiàn)斌等合作在《Journal of Pathology》發(fā)表的題為“Mutational signature and prognosis in adenocarcinoma of the bladder”的論文進(jìn)行評(píng)論。
  
  仁濟(jì)醫(yī)院此項(xiàng)合作研究首次系統(tǒng)揭示膀胱腺癌的突變指紋，發(fā)現(xiàn)化合物誘導(dǎo)致癌相關(guān)的T>A堿基改變普遍存在于中國(guó)膀胱腺癌患者，進(jìn)一步的生存分析發(fā)現(xiàn)具有該指紋的患者預(yù)后好于具有APOBEC相關(guān)突變指紋的患者。評(píng)論文章認(rèn)為，“該研究明確了環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素在中國(guó)膀胱腺癌人群中的主要作用”。通過深入討論突變指紋在差異診斷及治療預(yù)測(cè)等領(lǐng)域的潛在應(yīng)用，評(píng)論文章認(rèn)為“對(duì)突變特征的更深入理解有望通過提供基于腫瘤突變模式的個(gè)性化治療方案來變革精準(zhǔn)腫瘤學(xué)”。
  
  研究背景
  
  膀胱癌是全球常見的惡性腫瘤，每年有超過50萬例新發(fā)病例和20萬例死亡。其中膀胱腺癌是一種罕見類型，占膀胱惡性腫瘤的0.5%~2%。根據(jù)原發(fā)部位不同，可分為非臍尿管腺癌（primary bladder adenocarcinomas， BAC）和臍尿管腺癌（urachal adenocarcinoma， UAC）。膀胱腺癌早期診斷困難，主要原因是膀胱腺癌臨床癥狀與膀胱移行上皮癌極其相似，但血尿、膀胱刺激癥狀出現(xiàn)較晚，盡管尿液中黏液的出現(xiàn)可以提示腫瘤發(fā)生于腺上皮，但膀胱腺癌沒有特異性臨床癥狀。
  
  膀胱腺癌惡性程度高，浸潤(rùn)深、轉(zhuǎn)移早，多數(shù)對(duì)放療和化療不敏感，手術(shù)仍是主要的治療手段。對(duì)于不可切或轉(zhuǎn)移的膀胱腺癌，目前無一線的化療方案推薦，主要推薦FOLFOX方案（奧沙利鉑，亞葉酸，5-FU）或GemFLP（吉西他濱，5-FU,亞葉酸和順鉑）進(jìn)行化療。膀胱腺癌患者的生存率較差，5年無病生存率約為50%，尚無有效的常規(guī)或靶向療法，因此迫切需要分子生物學(xué)理解以加快治療開發(fā)。關(guān)于膀胱腺癌基因突變的研究，此前大多針對(duì)有限驅(qū)動(dòng)基因進(jìn)行靶向分析，缺乏全面的分子圖景，膀胱腺癌的致病原因尚不明確。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)收集了23例中國(guó)膀胱腺癌患者的樣本，并進(jìn)行了整合多組學(xué)研究。該研究系統(tǒng)展示了膀胱腺癌的全局突變和轉(zhuǎn)錄組學(xué)景觀，并首次揭示了該疾病中普遍存在的化學(xué)致癌物相關(guān)突變指紋特征。該研究明確了膀胱腺癌的致病原因，提示化療聯(lián)合免疫治療可能提供新的治療手段。
  
  具體而言，全外顯子測(cè)序揭示了膀胱腺癌的堿基改變特征，與尿路上皮癌和結(jié)直腸腺癌相比，膀胱腺癌突變譜的一個(gè)突出特征是T>A堿基改變的比例更高。其中只在兩個(gè)樣本中內(nèi)源性APOBEC活性相關(guān)的COSMIC Signature 2和13指紋占比較高，而在大多數(shù)樣品中則發(fā)現(xiàn)了高比例的、與化學(xué)致癌物暴露相關(guān)的 Signature 22 貢獻(xiàn)的T>A堿基改變（圖1a）。膀胱腺癌中 T>A 變化常見的三核苷酸特征是 5'-CTC-3' 和 5'-CTG-3'，可能與馬兜鈴酸有關(guān)。馬兜鈴酸相關(guān)突變指紋之前在其他腫瘤類型如尿路上皮癌、UTUC、腎癌、肝癌中也被發(fā)現(xiàn)，但在膀胱腺癌中是首次報(bào)導(dǎo)。
  
  上述突變分析顯示兩名患者的樣本因高水平的APOBEC相關(guān)突變特征而與大多數(shù)樣本不同，轉(zhuǎn)錄組分析顯示這兩組樣本也表現(xiàn)出不同的基因表達(dá)模式。雖然傳統(tǒng)的 BAC 和 UAC 分類中兩組的無進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與僅具有化學(xué)致癌物相關(guān)特征的樣本相比，具有高水平APOBEC相關(guān)突變特征的膀胱腺癌樣本具有更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（圖1b）。該研究結(jié)果證實(shí)膀胱腺癌中存在突變特征和基因表達(dá)模式的不同亞型，提示膀胱腺癌存在的分子和預(yù)后異質(zhì)性（圖1c）。
  
  圖1. 主要發(fā)現(xiàn)。（a）膀胱腺癌中兩組主要的突變指紋。（b）膀胱腺癌中 BAC 與 UAC 或不同突變指紋分組之間的 Kaplan-Meier PFS生存曲線對(duì)比。（c）膀胱腺癌中存在突變指紋及預(yù)后不同的異質(zhì)性分組。
  
  研究結(jié)論
  
  仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊(duì)這一研究提供了膀胱腺癌的多組學(xué)景觀，首次報(bào)導(dǎo)了中國(guó)膀胱腺癌患者中普遍存在化學(xué)致癌物相關(guān)突變特征，提示其病因并將有助于設(shè)計(jì)預(yù)防策略及治療方案的開發(fā)。
  
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