武漢大學(xué)唐其柱團(tuán)隊(duì)揭示司美格魯肽有益心臟健康的機(jī)制
司美格魯肽（Semaglutide）是一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，由于其對(duì)能量代謝的影響，已獲批作為降糖藥和減肥藥上市。在心力衰竭（HF）中，由于線粒體功能改變和糖酵解增加，導(dǎo)致能量產(chǎn)生受損。司美格魯肽在臨床試驗(yàn)中顯示出心血管益處，但司美格魯肽對(duì)壓力超負(fù)荷下心肌細(xì)胞代謝的影響尚不清楚。
近日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院唐其柱團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Semaglutide ameliorates cardiac remodeling in male mice by optimizing energy substrate utilization through the Creb5/NR4a1 axis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠改善壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型中的心臟功能，并減少心臟肥大和纖維化，揭示了司美格魯肽通過(guò)Creb5/NR4a1軸優(yōu)化能量底物利用改善雄性小鼠心臟重塑的作用機(jī)制，表明了司美格魯肽可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝以改善心臟重塑的治療性藥物。
慢性壓力（包括高血壓等疾?。┛蓪?dǎo)致不良心臟重構(gòu)和隨后的心力衰竭（HF），而心力衰竭是一種死亡率和發(fā)病率均較高的疾病。能量代謝的靈活性使健康的心臟能夠根據(jù)循環(huán)底物濃度和氧可利用性的波動(dòng)來(lái)調(diào)整其代謝底物的利用，從而確保持續(xù)產(chǎn)生ATP。不幸的是，在心力衰竭發(fā)生時(shí)，心臟失去了代謝靈活性，并經(jīng)歷了心肌代謝重塑。雖然心臟能量主要由線粒體的氧化磷酸化產(chǎn)生，糖酵解則約占總能量產(chǎn)生的5%。
在健康個(gè)體中，心臟大約60-90%的能量來(lái)自脂肪酸氧化。在心力衰竭中，氧氣供應(yīng)不足導(dǎo)致心臟攝取和利用葡萄糖作為更有效的能量底物。然而，線粒體結(jié)構(gòu)和功能的缺陷導(dǎo)致葡萄糖攝取增加但不完全氧化，從而誘導(dǎo)糖酵解。此外，在心力衰竭病例中，丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝進(jìn)入三羧酸循環(huán)減少。研究表明，心力衰竭患者心臟能量代謝由脂肪酸氧化向糖酵解、葡萄糖氧化轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致ATP生成能力下降，心臟能量供應(yīng)不足。因此，主要通過(guò)減輕線粒體缺陷來(lái)解決心肌能量供應(yīng)不足對(duì)心力衰竭治療至關(guān)重要。
臨床前研究顯示，促進(jìn)葡萄糖氧化的化合物，例如二氯乙酸（DCA），可以抑制丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC）激酶。這種抑制會(huì)刺激PDC活性，增強(qiáng)葡萄糖氧化和線粒體呼吸作用，從而減輕心力衰竭動(dòng)物模型中的心臟肥大。不幸的是，DCA的毒性效應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用和進(jìn)一步發(fā)展。另一種化合物Elamipretide，似乎通過(guò)增強(qiáng)線粒體功能來(lái)影響代謝，但臨床前研究表明，它在心力衰竭情況下無(wú)法增強(qiáng)心臟功能。因此，識(shí)別能夠增強(qiáng)線粒體功能和葡萄糖氧化以解決心力衰竭能量不足的藥物是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。
相比之下，已作為降糖藥和減肥藥上市的司美格魯肽（Semaglutide）在臨床試驗(yàn)中顯示出心血管益處，尤其是在射血分?jǐn)?shù)保留的肥胖心力衰竭患者中。然而，關(guān)于司美格魯肽對(duì)心力衰竭的機(jī)制效應(yīng)的研究仍然很少，該研究旨在探討司美格魯肽對(duì)心臟重塑的影響，從而揭示司美格魯肽在治療病理性心臟重塑和心力衰竭方面的潛力。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽治療能夠有效抑制雄性小鼠由壓力超負(fù)荷引起的病理性肥大和心臟功能障礙，這種由主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）引起的慢性心力衰竭伴有顯著的線粒體損傷的狀況。這種損傷表現(xiàn)為線粒體數(shù)量減少、腫脹、碎片化以及線粒體內(nèi)膜嵴的惡化。這些小鼠的代謝情況傾向于增加糖酵解，顯著降低脂肪酸氧化磷酸化，而司美格魯肽治療減少了線粒體功能和結(jié)構(gòu)異常。相應(yīng)地，司美格魯肽促進(jìn)了丙酮酸進(jìn)入線粒體，促進(jìn)了葡萄糖的完全氧化，并在一定程度上增加了脂肪酸的氧化能力。
司美格魯肽治療逆轉(zhuǎn)了主動(dòng)脈弓縮窄（TAC）導(dǎo)致的心臟肥大、纖維化和功能障礙
NR4a1是核受體超家族成員，在代謝、自噬、炎癥和線粒體生成的控制中發(fā)揮著重要作用。代謝組學(xué)研究揭示，司美格魯肽通過(guò)促進(jìn)丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)和增加脂肪酸氧化，減少線粒體損傷、脂質(zhì)積累和ATP缺乏。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，司美格魯肽通過(guò)PI3K/AKT通路中的Creb5/NR4a1信號(hào)軸調(diào)節(jié)心肌能量代謝，降低NR4a1表達(dá)及其向線粒體的轉(zhuǎn)位。敲除NR4a1緩解了心臟的線粒體功能障礙和異常葡萄糖及脂質(zhì)代謝。
這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了司美格魯肽在調(diào)節(jié)糖脂代謝以減輕心臟重塑方面的重要作用，表明了司美格魯肽可能是一種調(diào)節(jié)能量代謝以改善心臟重塑的治療性藥物。
聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們，我們將在及時(shí)修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com
