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  抑制鐵死亡！中山大學(xué)：發(fā)現(xiàn)肝癌治療潛在靶點(diǎn)
  
  2024-06-04 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月28日，中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“CircPIAS1 promotes hepatocellular carcinoma progression by inhibiting ferroptosis via the miR-455-3p/NUPR1/FTH1 axis”。本研究強(qiáng)調(diào)了circPIAS1在肝癌進(jìn)展中通過(guò)調(diào)節(jié)鐵死亡所發(fā)揮的關(guān)鍵作用。靶向circPIAS1/miR-455-3p/NUPR1/FTH1調(diào)節(jié)軸可能是治療肝癌的一項(xiàng)有前途的策略。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是全球常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型，占病例總數(shù)的75-85%，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。盡管在消融、局部介入治療、切除和針對(duì)腫瘤特征和疾病進(jìn)展的靶向藥物治療等方面取得了進(jìn)展，但由于轉(zhuǎn)移和耐藥問(wèn)題帶來(lái)的挑戰(zhàn)，HCC患者的5年生存率仍然不理想。目前，尚未完全闡明HCC的發(fā)病機(jī)制、轉(zhuǎn)移機(jī)制和耐藥機(jī)制，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物、闡明其分子功能并開(kāi)發(fā)靶向治療策略。
  
  鐵死亡是一種由鐵和脂質(zhì)代謝驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，與氧化應(yīng)激和炎癥密切相關(guān)，與自噬、凋亡和壞死不同。其特征是谷胱甘肽（GSH）水平下降、鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化和線粒體變化。因此，鐵死亡被認(rèn)為是癌癥治療的有希望的靶點(diǎn)。研究表明，鐵死亡激動(dòng)劑可以克服藥物耐藥并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，與其他治療方法聯(lián)合使用時(shí)，觀察到增強(qiáng)的抗腫瘤效果。核蛋白1（NUPR1）是參與多種細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，包括基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)程、凋亡和應(yīng)激反應(yīng)。NUPR1在氧化應(yīng)激與鐵死亡的相互作用中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。數(shù)個(gè)調(diào)節(jié)途徑表明NUPR1參與鐵死亡過(guò)程。研究人員證明，NUPR1通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活LCN2，調(diào)節(jié)鐵代謝，抑制癌細(xì)胞中的鐵死亡，促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。因此，NUPR1作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)調(diào)節(jié)鐵代謝和增強(qiáng)抗氧化相關(guān)基因表達(dá)，促進(jìn)癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新型環(huán)狀RNA，circPIAS1，它是通過(guò)PIAS1基因的4-10外顯子的反向剪接產(chǎn)生的。對(duì)circPIAS1的環(huán)狀化進(jìn)行了驗(yàn)證，包括Sanger測(cè)序和放線菌素D和RNase R處理，以確認(rèn)其頭尾連接序列并增強(qiáng)其穩(wěn)定性。研究人員發(fā)現(xiàn)，circPIAS1在HCC組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，與HCC患者的TNM分期相關(guān)，并降低了患者的總體生存率。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，敲低circPIAS1顯著誘導(dǎo)鐵死亡，并抑制HCC細(xì)胞的增殖和遷移。機(jī)制上，circPIAS1充當(dāng)了miR-455-3p的海綿，上調(diào)了其下游靶標(biāo)NUPR1的表達(dá)。circPIAS1/NUPR1軸通過(guò)調(diào)節(jié)FTH1的表達(dá)，抑制HCC中的鐵死亡活性，加劇HCC的進(jìn)展。
  
  本研究表明，circPIAS1的高表達(dá)增強(qiáng)了HCC細(xì)胞對(duì)樂(lè)伐替尼的耐藥性。circPIAS1的組織特異性和分期特異性表達(dá)使其成為HCC的合適治療靶點(diǎn)候選物，提供了克服樂(lè)伐替尼耐藥性的潛在策略。此外，鐵下垂與腫瘤抵抗之間的聯(lián)系也引起了人們的關(guān)注。埃拉斯汀和GPX4抑制劑等化合物可誘導(dǎo)鐵下垂，增強(qiáng)抗癌效果。ZZW-115是一種有效的NUPR1抑制劑，可誘導(dǎo)ROS積累和鐵致細(xì)胞死亡，使其成為HCC治療的有希望的候選藥物。研究表明，ZZW-115通過(guò)阻斷NUPR1的核易位，降低DNA損傷蛋白的SUMO化修飾依賴(lài)功能，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)基因毒性藥物的敏感性。本研究表明，樂(lè)伐替尼與ZZW-115聯(lián)合使用可顯著增強(qiáng)鐵死亡效應(yīng)，從而顯著減少HCC腫瘤，這為未來(lái)的癌癥治療提供了一種新的策略。
  
  circPIAS1在HCC中的促腫瘤作用
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究有力地證明了circPIAS1是肝癌進(jìn)展中的一種致癌基因。研究人員已經(jīng)證明它在促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和遷移的同時(shí)抑制鐵死亡。這項(xiàng)研究加深了我們對(duì)circRNAs在肝癌發(fā)生和發(fā)展中的作用的理解，表明靶向circPIAS1/miR-455-3p/NUPR1/FTH1軸可能是治療肝癌的一種有前途的策略。
  
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