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  研究團隊發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌診斷標志物和潛在治療靶點
  
  2024-06-03 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)研究團隊在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在線發(fā)表題為“Region-Specific CD16+ Neutrophils Promote Colorectal Cancer Progression by Inhibiting Natural Killer Cells”的研究論文，研究表明，CRC腫瘤組織中存在一組區(qū)域特異性CD16+中性粒細胞，并通過抑制NK細胞顯示出促腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了膽固醇攝取失調(diào)與CRC中CD16+中性粒細胞的免疫抑制活性之間的新聯(lián)系，并定義了CD16+中性粒細胞干擾NK細胞抗腫瘤活性的新機制，這對未來CRC臨床研究中的診斷和治療研究具有重要意義。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球死亡的主要原因。免疫失調(diào)是導(dǎo)致結(jié)直腸癌進展的關(guān)鍵機制之一。健康供體和結(jié)直腸癌患者的腸道在解剖學(xué)和生理學(xué)上是不同的。這些差異與健康和結(jié)直腸癌患者中獨特的區(qū)域特異性免疫特征有關(guān)，這可能為研究結(jié)直腸癌發(fā)病機制和開發(fā)治療靶點開辟新的途徑。
  
  腸道是免疫系統(tǒng)中較大的隔室。腸道中的先天免疫系統(tǒng)不斷暴露于來自飲食和共生微生物群的抗原和免疫調(diào)節(jié)劑，以及包括細菌、真菌和癌細胞在內(nèi)的各種病原體。作為先天免疫的關(guān)鍵效應(yīng)物，中性粒細胞已經(jīng)進化到可以消除多種病原體并且可能非常適合在CRC中執(zhí)行類似的功能。有趣的是，由于周圍組織微環(huán)境、中性粒細胞的組織來源或其活化狀態(tài)的差異，這些細胞可以產(chǎn)生截然不同的功能。
  
  中性粒細胞的獨特極化有助于它們在腫瘤發(fā)展中的異質(zhì)性作用。在二元N1/N2模型中，N2中性粒細胞被描述為免疫抑制亞型并通過損害CD8+T細胞和NK細胞的抗腫瘤免疫來促進腫瘤發(fā)展。據(jù)報道，腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TANs）中發(fā)生了幾種代謝變化。例如，中性粒細胞中糖酵解上調(diào)并向磷酸戊糖途徑（PPP）轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)中性粒細胞胞外陷阱（NET）形成。此外，脂質(zhì)代謝也被描述為TANs在葡萄糖限制條件下生存的重要方式。然而，盡管先前的研究已經(jīng)指出了中性粒細胞的代謝特征與其功能之間的相關(guān)性，但很少有報道揭示中性粒細胞免疫抑制活性的代謝機制，特別是在結(jié)直腸癌中。在人類癌癥中，仍然缺乏一種特異性的標志物來區(qū)分免疫抑制性中性粒細胞和其他中性粒細胞亞型。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，通過成像質(zhì)譜細胞術(shù)（IMC）、免疫熒光和流式細胞術(shù)鑒定出在CRC腫瘤組織中特異性積累的CD16+中性粒細胞群，這些中性粒細胞通過干擾自然殺傷（NK）細胞證明了促腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，這些CD16+中性粒細胞由于CD16/TAK1/NF-κB軸的激活而具有異常的膽固醇積累，該軸上調(diào)了包括CD36和LRP1在內(nèi)的膽固醇攝入的清道夫受體。因此，這些區(qū)域特異性CD16+中性粒細胞不僅競爭性地抑制NK細胞的膽固醇攝入，從而中斷NK脂筏形成并阻斷其抗腫瘤信號傳導(dǎo)，而且還釋放中性粒細胞胞外陷阱（NET）以誘導(dǎo)NK細胞死亡。此外，CD16敲除可逆轉(zhuǎn)中性粒細胞的促腫瘤活性并恢復(fù)NK細胞的細胞毒性?？傊芯拷Y(jié)果表明，CRC區(qū)域特異性CD16+中性粒細胞可以作為CRC的診斷標志物和潛在的治療靶點。
  
  CD16+中性粒細胞在CRC腫瘤組織中積聚
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究表明，CRC腫瘤組織中存在一組區(qū)域特異性CD16+中性粒細胞，并通過抑制NK細胞顯示出促腫瘤活性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了膽固醇攝取失調(diào)與CRC中CD16+中性粒細胞的免疫抑制活性之間的新聯(lián)系，并定義了CD16+中性粒細胞干擾NK細胞抗腫瘤活性的新機制，這對未來CRC臨床研究中的診斷和治療研究具有重要意義。
  
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