Nature子刊：利用堿基編輯創(chuàng)造超級(jí)CAR-T細(xì)胞，增強(qiáng)抗癌能力
以CAR-T為代表的細(xì)胞療法通過(guò)重新設(shè)計(jì)患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)作為一種癌癥免疫療法。這些新型療法在治療血液類(lèi)癌癥方面取得了巨大成功，但到目前為止，多數(shù)癌癥患者對(duì)細(xì)胞療法反應(yīng)不佳，且占據(jù)癌癥類(lèi)型大多數(shù)的實(shí)體瘤尚未被細(xì)胞療法攻克。
在接受細(xì)胞治療后，雖然一些癌癥患者產(chǎn)生了持久反應(yīng)，但大多數(shù)患者并沒(méi)有，每個(gè)患者獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境可以抑制免疫細(xì)胞的活性并阻止細(xì)胞療法發(fā)揮作用。癌細(xì)胞本身的某些因素也可能在免疫療法的反應(yīng)和耐藥中發(fā)揮作用。
T細(xì)胞的功能在很大程度上決定了基于其構(gòu)建的細(xì)胞療法是否對(duì)接受治療的癌癥患者有效，之前已有研究嘗試?yán)肅RISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，以增強(qiáng)基于T細(xì)胞細(xì)胞療法的活性。與CRISPR-Cas9技術(shù)直接敲除整個(gè)基因不同，堿基編輯（base editing）技術(shù)只修改單個(gè)堿基，且不造成DNA雙鏈斷裂，這是否足以改善T細(xì)胞的功能，目前還有待探索。
2024年5月23日，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Nature Biotchnology 期刊發(fā)表了題為：Mapping variant effects on anti-tumor hallmarks of primary human T cells with base-editing screens 的研究論文。
該研究利用堿基編輯篩選繪制了影響人類(lèi)原代T細(xì)胞抗腫瘤效果的突變譜，發(fā)現(xiàn)了對(duì)CAR-T細(xì)胞引入PIK3CD或PIK3R1的特定突變，能夠創(chuàng)造具有更強(qiáng)抗癌能力的超級(jí)CAR-T細(xì)胞。
“引入特定變異體的方法可以用于現(xiàn)有的細(xì)胞療法，我們可以對(duì)這些產(chǎn)品進(jìn)行修改，使它們?cè)诨颊唧w內(nèi)更加有效并且失敗的可能性更小，”伊扎爾說(shuō)。“或者我們可以完全基于這些變異蛋白質(zhì)構(gòu)建新的產(chǎn)品?！?/span>
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)102個(gè)已知的對(duì)T細(xì)胞功能至關(guān)重要的基因進(jìn)行了大規(guī)模并行的堿基編輯篩選，生成了超過(guò)10000種不同的單堿基突變。在對(duì)這些變異體的影響進(jìn)行映射后，他們只選擇了那些能夠改善T細(xì)胞活性多個(gè)標(biāo)志物的變異體，這些標(biāo)志物被認(rèn)為是T細(xì)胞清除癌細(xì)胞的關(guān)鍵。研究團(tuán)隊(duì)從中發(fā)現(xiàn)了一系列值得關(guān)注的功能增益（GOF）和功能缺失（LOF）突變，而這些突變都聚集在了同一個(gè)基因的幾個(gè)區(qū)域內(nèi)，包括PIK3CD及其調(diào)控亞基的編碼基因PIK3R1、LCK、SOS1、AKT1和RHOA。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在含有靶向黑色素瘤表位的特異性T細(xì)胞受體（TCR）的T細(xì)胞或不同代的CAR-T細(xì)胞中對(duì)PIK3CD和PIK3R1進(jìn)行的堿基編輯表明，GOF突變（而不是LOF突變或沉默突變對(duì)照）增強(qiáng)了T細(xì)胞的信號(hào)傳遞、細(xì)胞因子產(chǎn)生和與相應(yīng)黑色素瘤和白血病細(xì)胞模型的裂解作用。
此外，該研究還證明，向CD19 CAR-T引入PIK3CD功能增益（GOF）突變，顯示出增強(qiáng)的特異性信號(hào)傳遞、細(xì)胞因子產(chǎn)生和對(duì)白血病細(xì)胞殺傷作用，幫助CAR-T細(xì)胞稱(chēng)為“超級(jí)士兵”。
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