清華大學(xué)彭敏團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型CAR-T細(xì)胞，只需一針，過敏性哮喘不再犯
大多數(shù)慢性疾病無法治愈?；谛》肿踊虻鞍踪|(zhì)的療法需要反復(fù)用藥甚至終身用藥以維持療效，與之相反，細(xì)胞治療作為活細(xì)胞藥物，只需一次給藥即可使某些癌癥獲得持久緩解。例如CAR-T細(xì)胞療法，在多種血液類癌癥中展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果，但這種細(xì)胞療法是否能夠讓非癌癥疾病患者獲得長(zhǎng)期緩解，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
哮喘是發(fā)病率較高的呼吸道疾病之一，影響著全球超過3億人，每年造成約25萬人死亡。CAR-T細(xì)胞療法已廣泛用于癌癥治療，近年來也開始被用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病，而它可能也是治療慢性哮喘的潛在療法，但這一直有待測(cè)試。
2024年5月27日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院彭敏團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Immunology 上發(fā)表了題為：A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice 的研究論文。
該研究設(shè)計(jì)并開發(fā)了靶向過敏反應(yīng)的誘發(fā)因素的CAR-T細(xì)胞——5TIF4細(xì)胞，單次注射這種CAR-T細(xì)胞能夠持久抑制小鼠過敏性哮喘的跡象和癥狀。這項(xiàng)研究或?yàn)殚L(zhǎng)期緩解過敏性哮喘提出了一種潛在療法。
彭敏，2005年本科畢業(yè)于四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，2010年獲得北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)博士學(xué)位，2010-2017年在美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心李明教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究，期間在作為作者在 Cell（2014）、Science（2016）及 Nature（2017）各發(fā)表一篇論文。2017年回國加入清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，現(xiàn)為清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授、研究員、博士生導(dǎo)師。
有幾個(gè)因素阻礙了利用治愈性T細(xì)胞療法治療非癌癥疾病的發(fā)展。首先，與腫瘤不同，慢性疾病受影響的器官/組織（例如心臟、肺和肝臟）不能被簡(jiǎn)單的T細(xì)胞所消除。其次，慢性疾病是反復(fù)發(fā)作且終身持續(xù)的，因此需要這些治療性T細(xì)胞同樣具有持久性。第三，與癌癥不同，大多數(shù)慢性疾病并不會(huì)立即危及生命，像當(dāng)前CAR-T細(xì)胞療法這樣通常需要使用化療預(yù)處理等侵入性且強(qiáng)烈的治療方法是不可接受的?？朔@些障礙對(duì)于通過工程化T細(xì)胞治愈常見慢性疾病至關(guān)重要。
哮喘是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，缺乏一種單次給藥就能長(zhǎng)期緩解的治療方法。大約一半的哮喘患者表現(xiàn)出2型高表型，其特征是產(chǎn)生IgE、嗜酸性粒細(xì)胞增多、痰液過度分泌和支氣管高反應(yīng)性，這些是由2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13驅(qū)動(dòng)的。靶向IL-4/IL-5/IL-13的生物制劑已被批準(zhǔn)用于重度哮喘的治療。然而，這些生物制劑需要終生使用，而且不是治愈性或具有成本效益的方法。
研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種治療哮喘的CAR-T細(xì)胞療法，利用IL-5作為靶向域，并通過去除BCOR和ZC3H12A來設(shè)計(jì)出能夠消除嗜酸性粒細(xì)胞的長(zhǎng)壽命CAR-T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將其稱為永生型和功能性IL-5 CAR-T細(xì)胞——5TIF細(xì)胞。然后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步修改，使其能夠產(chǎn)生并分泌一種IL-4突變蛋白，以阻斷IL-4和IL-13信號(hào)通路，這種CAR-T細(xì)胞被命名為5TIF4細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，在具有完全免疫能力的2型高表型哮喘小鼠模型中，無需任何預(yù)處理方案，單次輸注5TIF4細(xì)胞，即可中和嗜酸性粒細(xì)并抑制哮喘病理相關(guān)蛋白質(zhì)功能，持久抑制肺部炎癥并緩解哮喘癥狀。這些5TIF4細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)能維持至少一年，期間持續(xù)防止過敏性免疫反應(yīng)。
這些數(shù)據(jù)表明，哮喘這種常見的慢性疾病可以通過一次性注射長(zhǎng)壽命CAR-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解。研究團(tuán)隊(duì)表示，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)應(yīng)測(cè)試這些CAR-T細(xì)胞是否對(duì)過敏性哮喘人類患者安全有效。此外，除了哮喘外，嗜酸性粒細(xì)胞增多和2型細(xì)胞因子還參與了包括過敏、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性鼻竇炎、嗜酸性白血病等多種疾病，因此，該研究開發(fā)的CAR-T細(xì)胞療法有希望經(jīng)過調(diào)整后治療這些疾病。
Nature Immunology 期刊同期發(fā)表了題為：CAR T cells put the brakes on asthma（CAR-T細(xì)胞可減緩哮喘）的News & Views文章，指出CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用范圍正在超越癌癥治療領(lǐng)域。這項(xiàng)新的研究表明，CAR-T細(xì)胞還可能用于治療過敏性哮喘，在小鼠身上進(jìn)行單次輸注就足以在一年以上時(shí)間內(nèi)防止過敏性哮喘的發(fā)生。
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