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  南京醫(yī)科大學(xué)等團(tuán)隊(duì)合作發(fā)文：揭示非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療新方案
  
  2024-05-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月17日，南京醫(yī)科大學(xué)等研究團(tuán)隊(duì)合作在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了研究論文，題為“Ferritinophagy mediates adaptive resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer”。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Osi調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性耐藥，適應(yīng)性耐藥的腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)NCOA4和鐵硫蛋白降解來維持線粒體呼吸鏈中的鐵硫簇（ISC）合成。研究人員測試了Osi與銅離子載體在體外和體內(nèi)的聯(lián)合治療效果，觀察到聯(lián)合療法顯著抑制了EGFR-TKIs適應(yīng)性耐藥的產(chǎn)生。這為Osi聯(lián)合治療提供了新的可能性。
  
  研究背景
  
  表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR- tkis)已成為晚期EGFR突變非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療藥物。然而，EGFR-TKIs的臨床療效受到耐藥性出現(xiàn)的限制。研究表明，腫瘤細(xì)胞在初始治療時對藥物的適應(yīng)性耐藥、耐藥持久性(DTP)和腫瘤細(xì)胞在長期藥物應(yīng)激下的基因組不穩(wěn)定性是介導(dǎo)不可逆耐藥出現(xiàn)的橋梁。這些細(xì)胞是耐藥腫瘤產(chǎn)生的儲存庫。盡管腫瘤細(xì)胞對藥物的適應(yīng)性耐藥是獲得耐藥性的關(guān)鍵步驟，但人們對這一過程與EGFR-TKIs的關(guān)系知之甚少。
  
  代謝重編程是癌細(xì)胞的一個標(biāo)志性特征，是腫瘤在不同環(huán)境中生長和生存所必需的。研究表明，代謝重編程是在藥物誘導(dǎo)的壓力下發(fā)生的，其中能量代謝是受影響的。一些研究人員曾提出，由于癌細(xì)胞在有氧條件下經(jīng)常發(fā)酵葡萄糖，因此線粒體呼吸缺陷可能是癌癥的潛在原因。然而，盡管腫瘤細(xì)胞傾向于有氧糖酵解，但線粒體功能在癌癥中往往上調(diào)，線粒體生物發(fā)生和質(zhì)量控制是常見的現(xiàn)象。此外，耐藥腫瘤細(xì)胞更傾向于氧化磷酸化（OXPHOS），這是一種在線粒體中發(fā)生的過程，可產(chǎn)生大量ATP。已進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，以測試抑制線粒體代謝作為新興癌癥治療方法的有效性。因此，了解適應(yīng)性耐藥EGFR-TKIs的代謝重編程至關(guān)重要。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員將帶有熒光素酶標(biāo)記的NCOA4野生型或敲除H1975細(xì)胞植入免疫缺陷小鼠的肺部，并在手術(shù)后通過BLI確認(rèn)了植入。將這些小鼠隨機(jī)分為三組，分別給予安慰劑、Osi或Osi聯(lián)合Elesclomol治療，并每10天通過BLI測量腫瘤的大小。結(jié)果顯示，在Osi治療下，NCOA4敲除顯著減少了腫瘤生長，這與之前的發(fā)現(xiàn)一致。Osi聯(lián)合伊利司莫的聯(lián)合治療也顯著抑制了NCOA4野生型和敲除腫瘤細(xì)胞的生長。此外，接受Osi聯(lián)合伊利司莫治療的小鼠的總生存期較長。與之前的皮下腫瘤動物模型一致，在接受Osi聯(lián)合伊利司莫治療的小鼠中未觀察到額外的毒性。對小鼠肺部腫瘤的IHC分析顯示，Osi和伊利司莫聯(lián)合治療顯著降低了細(xì)胞內(nèi)ISC水平，并增加了腫瘤細(xì)胞的凋亡。
  
  研究人員驗(yàn)證了NCOA4表達(dá)與接受奧希治療的肺癌患者客觀緩解率（ORR）降低和無進(jìn)展生存期（PFS）縮短之間的相關(guān)性。為了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，研究人員對40例EGFR突變的肺癌患者在接受奧希治療前獲取的組織標(biāo)本進(jìn)行了NCOA4免疫組織化學(xué)染色。數(shù)據(jù)表明，奧希治療導(dǎo)致了由NCOA4介導(dǎo)的適應(yīng)性耐藥，激活了鐵蛋白降解來維持ISC蛋白質(zhì)合成和適應(yīng)性耐藥細(xì)胞的有氧磷酸化。然而，觀察到適應(yīng)性耐藥細(xì)胞對銅離子的敏感性增強(qiáng)，將Osi與低濃度的銅離子載體聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性耐藥。
  
  銅離子載體聯(lián)合治療可提高奧希替尼的療效
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果表明，NCOA4調(diào)節(jié)鐵蛋白自噬和OXPHOS導(dǎo)致對EGFR-TKIs的適應(yīng)性耐藥的機(jī)制。銅離子螯合劑的聯(lián)合使用可以顯著提高EGFR-TKIs的初始療效。這些數(shù)據(jù)支持將EGFR-TKIs與銅離子螯合劑結(jié)合作為一種策略，以提高初始響應(yīng)率并擴(kuò)大具有EGFR突變的NSCLC患者的獲益。
  
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