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  復(fù)旦大學(xué)：發(fā)現(xiàn)食管鱗癌獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)
  
  2024-05-28 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月24日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了研究論文，題為“Nur77-IRF1 axis inhibits esophageal squamous cell carcinoma growth and improves anti-PD-1 treatment efficacy”。本研究表明Nur77通過(guò)直接作用于ESCC細(xì)胞，并通過(guò)下調(diào)IRF1和PD-L1的表達(dá)來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫，從而發(fā)揮重要的抗癌作用。本研究提出了Nur77和/或IRF1可以作為ESCC獨(dú)立的預(yù)后生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的可能性。
  
  研究背景
  
  食管癌是一種非常具有侵襲性的惡性腫瘤，在癌癥發(fā)病率中排名第八，在癌癥相關(guān)死亡中排名第六。根據(jù)其病理特征，食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）是食管癌的兩種主要組織學(xué)亞型。最常見(jiàn)的ESCC占全球食管癌病例的90%以上，在東亞和中東國(guó)家更為常見(jiàn)，尤其是在中國(guó)，其發(fā)病率和死亡率最高。由于早期ESCC癥狀不明顯，因此幾乎70%的患者在中晚期或晚期被診斷出來(lái)，他們的5年生存率在5%至20%之間。相比之下，早期ESCC的生存率通常較好。對(duì)于局部晚期ESCC患者的常規(guī)治療方法是術(shù)前或術(shù)后化放療（CRT），但臨床效果仍不令人滿意，只有少數(shù)患者從這種治療中受益。此外，針對(duì)VEGF、HER-2或EGFR的藥物未能顯著降低ESCC的發(fā)病率，部分原因是腫瘤內(nèi)異質(zhì)性或特定的生物標(biāo)志物不存在。傳統(tǒng)藥物對(duì)食管鱗癌治療效果的改善并不理想，這促使人們尋找新的食管鱗癌治療方法，尤其是免疫靶向藥物。
  
  近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法顯著改善了ESCC患者的臨床療效。根據(jù)以往的研究，與化療相比，PD-1抑制劑單藥療法作為晚期ESCC的二線治療顯示出更佳的抗腫瘤療效，且安全性可控。然而，僅有少量ESCC患者從單藥免疫療法中獲益。對(duì)于晚期ESCC患者，目前推薦將ICIs與化療聯(lián)合作為一線治療，而不是單獨(dú)使用化療。ICIs與放療的聯(lián)合已成為一種新型策略，在局部晚期ESCC患者中顯示出協(xié)同作用和提高療效的潛力。盡管開(kāi)發(fā)了包括免疫療法、放療、化療和手術(shù)在內(nèi)的多學(xué)科治療，ESCC患者的預(yù)后仍然不佳。為了識(shí)別可能對(duì)這些藥物有反應(yīng)的患者，以及確定將克服耐藥性并提高ESCC患者生存率的聯(lián)合療法，應(yīng)盡快確定創(chuàng)新的生物標(biāo)志物。
  
  研究亮點(diǎn)
  
  由于PD-L1的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄因子IRF1的調(diào)控，研究人員接下來(lái)檢查是否靶向Nur77可以增強(qiáng)PD-1抑制的抗癌效果。在Nur77過(guò)表達(dá)和沉默細(xì)胞中，PD-L1的表達(dá)在mRNA和蛋白質(zhì)水平上均與Nur77表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果證實(shí)，僅使用CsnB療法即可在AKR模型小鼠中抑制腫瘤生長(zhǎng)和體重。正如預(yù)期的那樣，單獨(dú)使用抗PD-1療法對(duì)腫瘤體積、腫瘤重量或小鼠存活率幾乎沒(méi)有影響。更重要的是，將Nur77靶向治療與抗PD-1療法聯(lián)合使用，使這兩種療法的治療效果比單獨(dú)使用任何一種療法都更有效。為確定CsnB依賴的抗腫瘤活性是否與免疫學(xué)景觀的變化有關(guān)，研究人員通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)腫瘤中的免疫細(xì)胞進(jìn)行了分析。研究人員隨后收集了AKR腫瘤組織進(jìn)行進(jìn)一步研究。根據(jù)免疫組織化學(xué)染色和流式細(xì)胞術(shù)分析，組合治療組中CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)程度可能更高，這也是其療效更好的原因。研究結(jié)果表明，靶向Nur77可能是提高抗PD-1療法在ESCC患者中療效的一種有前景的治療策略。
  
  靶向Nur77可增強(qiáng)抗PD-1療法的效果
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果表明，Nur77通過(guò)直接作用于ESCC細(xì)胞，發(fā)揮重要的抗癌作用，并通過(guò)下調(diào)IRF1和PD-L1的表達(dá)，增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能。這是首次研究Nur77和IRF1在ESCC中的功能和過(guò)程。這項(xiàng)研究提出了一種可能性，即Nur77和/或IRF1可以作為ESCC的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)。
  
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