廣西醫(yī)科大學研究學者發(fā)現(xiàn)“癌王”胰腺癌新治療靶點
5月24日，廣西醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“KDM5B promotes SMAD4 loss-driven drug resistance through activating DLG1/YAP to induce lipid accumulation in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究論文，研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
研究背景
胰腺導管腺癌（PDAC）是胰腺癌常見的組織學亞型，是致命的人類癌癥之一，預計到2030年將成為第二大致命癌癥，目前總體5年生存率低于7%。 PDAC一旦完全發(fā)展，就很容易逃避當前的快速進展治療策略，這種侵襲性會給患者帶來災難性的結果。治療干預在很大程度上是無效的。迄今為止，手術仍然是胰腺癌的唯一治愈選擇，只有20%的PDAC患者出現(xiàn)通過手術切除的局部腫瘤。PDAC具有侵襲性、診斷較晚、缺乏針對晚期疾病的有效治療選擇，導致預后不良。這些問題凸顯了進一步更好地了解PDAC的病理生理學的迫切需要，以揭示癌細胞的新脆弱性。
絕大多數(shù)PDAC在特定基因中具有致癌突變，這表明這些突變在PDAC的腫瘤發(fā)生中起著關鍵作用。全基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，SMAD4是常見的突變基因之一，對PDAC進展很重要。值得注意的是，大約50%-60%的PDAC患者發(fā)生SMAD4失活，表明SMAD4在PDAC中起著特異性腫瘤抑制因子的作用。已經證實Smad4在激活轉化生長因子-β（TGF-β）信號通路和作為轉錄輔助因子轉位至細胞核中發(fā)揮作用，以促進癌細胞中TGF-β反應基因的轉錄，從而調節(jié)多種關鍵過程，包括腫瘤發(fā)展和免疫治療。近期的研究表明，smad4缺乏癥作為腫瘤抑制因子在結腸癌、肺癌和乳腺癌的發(fā)生中起著重要作用。盡管新出現(xiàn)的證據(jù)表明smad4缺失在驅動PDAC中起關鍵作用，但smad4缺失對PDAC腫瘤惡性腫瘤影響的分子機制尚不明確。
研究發(fā)現(xiàn)
在本研究中，研究人員報道了SMAD4的缺失通過上調組蛋白賴氨酸去甲基化酶、賴氨酸特異性去甲基化酶5B（KDM5B，也稱為JARID1B或PLU1）賦予PDAC細胞耐藥性。在PDAC中發(fā)現(xiàn)KDM5B上調，與PDAC患者的不良預后和復發(fā)有關。上調的KDM5B促進PDAC腫瘤惡性腫瘤，即癌細胞干性和體外和體內耐藥性，而KDM5B敲除則發(fā)揮相反的作用。機制上，Smad4介導的KDM5B上調的缺失通過抑制圓盤大同源物1（DLG1）促進耐藥性，從而促進YAP的核易位以誘導從頭脂肪生成。此外，m6A去甲基化酶FTO通過維持KDM5B mRNA穩(wěn)定性參與KDM5B的上調?？偟膩碚f，本研究表明，在Smad4激活DLG1/YAP1通路缺失的背景下，F(xiàn)TO介導的KDM5B穩(wěn)定通過重編程PDAC中的脂質積累來促進腫瘤發(fā)生。研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
研究結論
綜上所述，研究證實了KDM5B-DLG1-YAP1通路軸在PDAC的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用，KDM5B有望成為PDAC治療的靶點。
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