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  靶向抑制！復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)癌癥新治療策略
  
  2024-05-27 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月22日，復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上在線發(fā)表題為“PARP1-DOT1L transcription axis drives acquired resistance to PARP inhibitor in ovarian cancer”的研究論文，研究結(jié)果表明，DOT1L是OC患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1軸被確定為抗PARPi的關(guān)鍵因素。靶向抑制DOT1L是一種很有前景的治療策略，可增強(qiáng)OC患者的PARPi治療結(jié)果。
  
  研究背景
  
  卵巢癌（OC）是全球致死率較高的婦科惡性腫瘤，占女性癌癥總數(shù)的4%。晚期OC患者的傳統(tǒng)治療標(biāo)準(zhǔn)是細(xì)胞減滅手術(shù)，聯(lián)合鉑類和紫杉醇類新輔助或輔助化療。盡管手術(shù)和化療取得了進(jìn)展，但晚期OC患者的5年生存率仍為35%-40%，這主要是由于順鉑耐藥的發(fā)展。
  
  近期，包括奧拉帕尼和尼拉帕尼在內(nèi)的PARP抑制劑（PARPi）已被批準(zhǔn)用于一線化療后晚期卵巢癌的維持治療。盡管PARPi維持治療顯著延長了卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS），但越來越多的患者對PARPi產(chǎn)生原發(fā)性或獲得性耐藥，限制了其長期療效。因此，有必要研究PARPi耐藥的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PARPi耐藥OC的新型聯(lián)合療法，以提高患者生存率。
  
  表觀遺傳過程可以介導(dǎo)對靶向治療的耐藥性，并代表新的治療靶點(diǎn)，特別是在缺乏明確耐藥性遺傳機(jī)制的腫瘤中。因此，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子已成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)或正在進(jìn)行一些藥物臨床試驗(yàn)，包括DOT1L/KMT4抑制劑。DOT1L是一種非SET結(jié)構(gòu)域甲基轉(zhuǎn)移酶，可催化H3K79甲基化，并參與DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄和重組。在白血病和實(shí)體瘤中，DOT1L已被證明具有腫瘤啟動子的細(xì)胞功能。值得注意的是，DOT1L高表達(dá)，在多種癌癥的惡性進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用，包括OC。因此，DOT1L是一個(gè)很有前景的藥物靶點(diǎn)。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在目前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)DOT1L是通過在OC細(xì)胞及其OlaR對應(yīng)物中進(jìn)行的RNA-seq進(jìn)行PARPi抗性的有希望的候選靶標(biāo)之一。通過臨床病理學(xué)和生存分析，以及OC細(xì)胞的體外研究，研究人員證明了DOT1L與PARPi耐藥性發(fā)展的聯(lián)系，并進(jìn)一步闡明了PARPi耐藥性的潛在分子機(jī)制。此外，研究人員研究了PARPi耐藥性O(shè)C的潛在治療策略，并證明DOT1L的遺傳和藥理學(xué)抑制可用于克服PARPi耐藥性。這表明DOT1L可能是一種有價(jià)值的新型治療劑，可以對抗PARPi耐藥卵巢癌。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，DOT1L是OC患者的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1軸被確定為抗PARPi的關(guān)鍵因素。靶向抑制DOT1L是一種很有前景的治療策略，可增強(qiáng)OC患者的PARPi治療結(jié)果。
  
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