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  復(fù)旦大學(xué)等合作發(fā)文：發(fā)現(xiàn)胃癌晚期患者潛在治療新策略
  
  2024-05-22 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月20日，復(fù)旦大學(xué)與非編碼RNA基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以及皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院（弋磯山醫(yī)院）合作在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Targeting SOX13 inhibits assembly of respiratory chain supercomplexes to overcome ferroptosis resistance in gastric cancer”的研究論文，在本工作中，基于之前在腫瘤代謝方面的研究，研究人員提出了一種潛在的導(dǎo)致鐵死亡、化療和免疫治療耐藥的代謝機(jī)制。研究人員證明靶向SOX13/SCAF1可抑制呼吸鏈超復(fù)合物(SCs)的裝配，從而克服鐵死亡介導(dǎo)的胃癌抗癌治療耐藥。
  
  研究背景
  
  胃癌（GC）在全球范圍內(nèi)是第五大常見癌癥，也是第四大導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的病因。盡管在胃癌管理方面取得了巨大進(jìn)步，但晚期胃癌患者的預(yù)后仍然不佳?；陧樸K的化療仍然是晚期或輔助性胃癌的優(yōu)選療法，但對化療耐藥的認(rèn)識仍然是影響臨床療效的一個障礙。癌癥免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在多種癌癥中顯示出有效的治療效果。然而，由于耐藥性，只有一小部分（約15%）胃癌患者對免疫療法有反應(yīng)。因此，應(yīng)該進(jìn)行更多的研究以闡明化療和免疫耐藥的機(jī)制。
  
  鐵死亡被認(rèn)為是一種普遍存在的非凋亡細(xì)胞死亡途徑，由于異常代謝導(dǎo)致過度脂質(zhì)過氧化。鐵死亡與多種抗癌療法的療效有關(guān)，包括放療、化療、靶向療法和免疫療法。埃拉斯汀是一種強(qiáng)效的系統(tǒng)Xc-抑制劑，RSL3是典型的GPX4抑制劑。它們作用于不同的內(nèi)源性鐵死亡抑制系統(tǒng)，因此選擇它們進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。代謝重編程是癌癥的標(biāo)志性特征之一，可能是克服藥物抵抗的潛在治療策略。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了確定SOX13在鐵死亡抵抗表型中的作用，研究人員敲低了SOX13的表達(dá)，然后檢測細(xì)胞活力，脂質(zhì)過氧化和丙二醛濃度。通過共轉(zhuǎn)導(dǎo)抗性SOX13 cDNA (SOX13resis)可逆轉(zhuǎn)SOX13敲低誘導(dǎo)的致敏效應(yīng)。研究人員在786-O(人腎透明細(xì)胞癌)細(xì)胞系中驗(yàn)證了SOX13高表達(dá)與鐵死亡抵抗之間的關(guān)系，該細(xì)胞系顯示出對鐵死亡誘導(dǎo)劑的高度敏感性。SOX13過表達(dá)的786-O細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)性藥物(包括埃拉斯汀和RSL3)的敏感性較低。大量研究表明鐵死亡與順鉑的敏感性相關(guān)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，與親本細(xì)胞相比，rsl3耐藥(RSL3resis) SNU-484細(xì)胞和埃拉斯汀耐藥(erasinresis) SNU-668細(xì)胞對順鉑具有耐藥性。敲低SOX13增加了RSL3resis SNU-484和erasinresis SNU-668細(xì)胞對順鉑的敏感性，這種敏感性被SOX13的抗性cDNA (SOX13resis)或鐵死亡抑制劑Fer-1的共轉(zhuǎn)導(dǎo)所逆轉(zhuǎn)。為了便于將埃拉斯汀或RSL3耐藥轉(zhuǎn)化到臨床，研究人員按照之前報道的程序建立了順鉑耐藥(DDPresis) SNU-668細(xì)胞系，用于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。大量研究表明，鐵死亡參與了常用化療藥物5-FU和奧沙利鉑的耐藥。研究人員發(fā)現(xiàn)SOX13過表達(dá)降低了SNU-668細(xì)胞對5-FU和奧沙利鉑的敏感性。
  
  SOX13在抵抗鐵死亡的胃癌中的依賴性
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究報告了驅(qū)動FINs耐藥的藥理學(xué)靶向機(jī)制。SOX13直接靶向SCAF1并可能通過誘導(dǎo)NADPH的產(chǎn)生來抑制鐵死亡，這是一種潛在的增加晚期胃癌患者化療敏感性的治療策略。
  
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