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  南京大學(xué)發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌免疫治療新靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物
  
  2024-05-22 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月18日，南京大學(xué)宋勇、劉紅兵共同通訊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“NAT10-mediated upregulation of GAS5 facilitates immune cell infiltration in non-small cell lung cancer via the MYBBP1A-p53/IRF1/type I interferon signaling axis”的研究論文，研究結(jié)果表明，GAS5可以作為抗PD-1/PD-L1治療的理想預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，也是提高NSCLC免疫治療方案療效的新治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肺癌是癌癥相關(guān)死亡的常見(jiàn)原因，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的大多數(shù)。肺癌的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移受腫瘤微環(huán)境（TME）的極大影響，TME由腫瘤細(xì)胞、浸潤(rùn)免疫細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等成分組成。近年來(lái)，免疫療法改變了肺癌的治療策略，免疫療法靶向TME，提高了NSCLC患者的生存率。表現(xiàn)出“熱”免疫特征的腫瘤被更多的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，這些腫瘤患者更有可能從免疫治療中獲益。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子、趨化因子和外泌體來(lái)調(diào)節(jié)TME，更好地了解這種相互作用對(duì)于NSCLC的新診斷、預(yù)后和治療策略的發(fā)展至關(guān)重要。
  
  I型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)起初因其抗病毒作用而被發(fā)現(xiàn)，并已探索其在腫瘤生物學(xué)中的作用。通常，I型干擾素信號(hào)的激活具有抗腫瘤作用，例如抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。這些作用是通過(guò)誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，包括編碼趨化因子和主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子的基因。 I型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也介導(dǎo)腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)。目前正在探索涉及I型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新型抗癌治療方法，其中一些方法已處于臨床試驗(yàn)階段。
  
  長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸且不能翻譯成功能蛋白的RNA。LncRNA生長(zhǎng)阻滯特異性5（GAS5）起初是在生長(zhǎng)阻滯細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，據(jù)報(bào)道，它通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB通路、cAMP/CREB通路、Wnt/β-catenin通路等參與多種疾病。研究人員之前發(fā)現(xiàn)，在NSCLC中，GAS5被下調(diào)，與較差的臨床病理特征相關(guān)，并通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄后水平p53的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞來(lái)源的GAS5在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的腫瘤抑制作用。GAS5在臨床上與NSCLC中巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)呈正協(xié)調(diào)，GAS5的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在體外和體內(nèi)的募集。機(jī)制上，GAS5 通過(guò)直接結(jié)合MYBBP1A并促進(jìn)MYBBP1A-p53相互作用來(lái)穩(wěn)定p53，并增強(qiáng)p53介導(dǎo)的IRF1轉(zhuǎn)錄，從而激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)并增加下游CXCL10和CCL5的產(chǎn)生。研究人員還發(fā)現(xiàn)I型干擾素信號(hào)的激活與NSCLC更好的免疫治療效果相關(guān)。此外，GAS5的穩(wěn)定性受NAT10的調(diào)控，NAT10是負(fù)責(zé)N4-乙酰胞苷（ac4C）修飾的關(guān)鍵酶，與GAS5結(jié)合并介導(dǎo)其ac4C修飾。總的來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞衍生的GAS5可以通過(guò)MYBBP1A-p53/IRF1軸激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，并可能與免疫治療療效相關(guān)，從而抑制NSCLC的進(jìn)展。研究結(jié)果表明，GAS5是NSCLC聯(lián)合治療的有前景的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，GAS5可以作為抗PD-1/PD-L1治療的理想預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，也是提高NSCLC免疫治療方案療效的新治療靶點(diǎn)。
  
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