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  重慶醫(yī)科大學(xué)：發(fā)現(xiàn)治療耐藥肝癌患者的潛在靶點(diǎn)
  
  2024-05-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月14日，重慶醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“PLAG1 interacts with GPX4 to conquer vulnerability to sorafenib induced ferroptosis through a PVT1/miR-195-5p axis-dependent manner in hepatocellular carcinoma”，新研究表明，索拉非尼可觸發(fā)鐵死亡，這是一種以脂質(zhì)過氧化為特征的鐵依賴性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(RCD)機(jī)制。本研究闡明了PLAG1在鐵死亡中的作用，以及其作為索拉非尼治療耐藥的HCC患者的潛在治療靶點(diǎn)的潛力。
  
  研究背景
  
  HCC是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大常見原因，主要原因是診斷較晚，并且與飲酒等生活方式因素以及代謝綜合征和病毒感染等疾病相關(guān)。索拉非尼是美國FDA批準(zhǔn)的一種藥物，其治療HCC的一個(gè)主要問題是有效率低，僅在30%的HCC患者中顯示出良好應(yīng)答。此外，索拉非尼耐藥往往在1年內(nèi)發(fā)生。了解索拉非尼耐藥背后的分子機(jī)制和識別新的靶點(diǎn)對于推進(jìn)癌癥治療和提高患者生存率至關(guān)重要。
  
  索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，已被證明對多種腫瘤有益，尤其是肝癌。其療效源于其能夠抑制多種激酶，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長停止、血管生成受限和誘導(dǎo)凋亡。然而，獲得性或固有的細(xì)胞凋亡抵抗限制了索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的有效性。尤其是，索拉非尼還在肝癌細(xì)胞中觸發(fā)了鐵死亡，這是一種新發(fā)現(xiàn)的RCD形式。這種作用不是基于其多激酶抑制功能，而是增強(qiáng)藥物的抗癌作用。與規(guī)律的凋亡和壞死不同，鐵死亡是由細(xì)胞收縮和線粒體膜密度增加引起，從而導(dǎo)致鐵依賴性脂質(zhì)過氧化作用在細(xì)胞內(nèi)累積。因此，通過索拉非尼促進(jìn)鐵死亡是增強(qiáng)肝癌治療的潛在新方向。
  
  研究進(jìn)展
  
  本研究旨在明確PLAG1在鐵死亡抑制中的作用。為此，在MHCC97H和MHCC97L細(xì)胞中分別構(gòu)建PLAG1敲低和過表達(dá)的肝癌細(xì)胞，然后用索拉非尼處理。蛋白質(zhì)印跡和qRT-PCR分析證實(shí)索拉非尼在不改變PLAG1敲低和過表達(dá)效率的情況下降低了PLAG1蛋白和mRNA水平。鐵死亡的一個(gè)關(guān)鍵特征是LPOs累積，通常由GSH耗竭觸發(fā)。研究人員評估了MHCC97H和MHCC97L細(xì)胞的活力和GSH水平，以確定PLAG1是否可能是索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡的潛在靶點(diǎn)。有意思的是，與PLAG1上調(diào)相比，PLAG1敲低顯著增強(qiáng)了索拉非尼對細(xì)胞活力的抑制和GSH的消耗。采用特異性探針檢測鐵死亡指標(biāo)LPOs、脂質(zhì)ROS和細(xì)胞內(nèi)鐵水平。結(jié)果表明，索拉非尼增強(qiáng)MHCC97H細(xì)胞的鐵死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞內(nèi)鐵、Liperfluo和脂質(zhì)ROS水平升高。然而，它抑制了MHCC97L細(xì)胞的鐵死亡，降低了這些標(biāo)志物的水平。
  
  從根本上說，鐵死亡發(fā)生于氧化損傷和抗氧化防御之間失去平衡，導(dǎo)致猖獗的脂質(zhì)過氧化和損害線粒體膜完整性。這種不穩(wěn)定會(huì)升級為線粒體嵴破裂，引發(fā)鐵死亡。透射電鏡顯示PLAG1抑制增加索拉非尼處理后線粒體膜密度，減小線粒體體積，誘導(dǎo)嵴膜崩解。綜上所述，這些結(jié)果表明，PLAG1或是索拉非尼存在時(shí)促進(jìn)鐵死亡的一個(gè)有吸引力的戰(zhàn)略靶點(diǎn)。
  
  PLAG1可抑制索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究明確了PLAG1在索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)PLAG1的下調(diào)通過調(diào)控PVT1/miR-195-5p軸增強(qiáng)鐵死亡。此外，在體內(nèi)和體外模型中，轉(zhuǎn)錄因子PLAG1在上游因子的刺激下與靶點(diǎn)GPX4相互作用并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄，從而影響索拉非尼誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了PLAG1與GPX4相互作用，通過PVT1/miR-195-5p軸依賴的方式克服索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡的脆弱性，并加強(qiáng)了PLAG1作為索拉非尼治療HCC的治療靶點(diǎn)的潛力。
  
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