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  南京醫(yī)科大學(xué)：確定結(jié)直腸癌治療重要靶點(diǎn)
  
  2024-05-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月18日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“NUP43 promotes PD-L1/nPD-L1/PD-L1 feedback loop via TM4SF1/JAK/STAT3 pathway in colorectal cancer progression and metastatsis”的研究論文，本研究揭示了nPD-L1在結(jié)直腸癌中的新作用，確定了結(jié)直腸癌中PD-L1-nPD-L1-PD-L1的反饋回路，并為結(jié)直腸癌患者提供了治療策略。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大最常見癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二常見原因。除了吸煙、不健康的飲食、過量飲酒、缺乏體育活動(dòng)和超重外，遺傳和表觀遺傳改變也可能促進(jìn)CRC的發(fā)生和發(fā)展。雖然近幾十年來CRC的總體生存率有所提高，但其發(fā)展背后的具體分子通路仍不清楚。此外，與大多數(shù)實(shí)體瘤相似，轉(zhuǎn)移性進(jìn)展是CRC死亡率的一個(gè)重要因素。在過去20年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者的前景由于更有效的治療方法的發(fā)展而大大改善。在大多數(shù)情況下，mCRC仍然是一種難以治療的疾病，尤其是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CCLM)。CCLM的特異性基因和機(jī)制尚不明確，是臨床治療效果不佳的主要原因。因此，有必要充分了解CRC和CCLM的生物學(xué)機(jī)制，并提出更有效的治療干預(yù)措施。
  
  程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)是B7蛋白家族的重要組成部分，在不同的惡性腫瘤中廣泛表達(dá)。通過與免疫細(xì)胞表面程序性死亡受體-1 (PD-1)結(jié)合，增強(qiáng)惡性腫瘤的免疫逃逸。雖然靶向PD-L1/PD-1檢查點(diǎn)的免疫療法在增強(qiáng)免疫細(xì)胞應(yīng)答和治療晚期惡性腫瘤方面顯示出有前景的結(jié)果，但只有少數(shù)患者從這些療法中獲得長(zhǎng)期獲益。阻斷PD-1/PD-L1軸對(duì)大多數(shù)患者無應(yīng)答。越來越多的證據(jù)表明，PD-L1作為一種細(xì)胞表面受體，可以傳遞內(nèi)部信號(hào)，并在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和耐藥中發(fā)揮重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1可以作為癌癥發(fā)展的催化劑，直接控制不受免疫系統(tǒng)影響的腫瘤的生長(zhǎng)。然而，PD-L1傳遞內(nèi)部信號(hào)的機(jī)制和具體的信號(hào)體尚未完全清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員設(shè)計(jì)了三種針對(duì)MC38和CT26細(xì)胞中NUP43的shRNA，以誘導(dǎo)基因沉默。使用qRT-PCR評(píng)估基因抑制的效果，并通過蛋白質(zhì)印跡確認(rèn)在蛋白質(zhì)水平上降低了NUP43的表達(dá)。選擇了sh-NUP43-3#作為第二種敲低序列。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了C57/B6小鼠皮下腫瘤模型來評(píng)估NUP43在體內(nèi)的作用。結(jié)果表明，NUP43的下調(diào)導(dǎo)致腫瘤體積和重量顯著下降。免疫組織化學(xué)分析顯示Ki-67表達(dá)顯著降低。同時(shí)，研究人員將分別轉(zhuǎn)染了sh-NUP43和sh-NC的MC38和CT26細(xì)胞注入C57BL/6小鼠的脾臟。與sh-NC組相比，sh-NUP43組中NUP43的抑制明顯阻礙了CCLM。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示Ki-67表達(dá)降低。
  
  為了更好地了解NUP43在CRC細(xì)胞中的功能，并確定其與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)聯(lián)，研究人員使用qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡分析驗(yàn)證了針對(duì)HCT116和SW480細(xì)胞中NUP43的shRNA的效果。根據(jù)CCK-8和EdU的結(jié)果，觀察到sh-NUP43能夠抑制HCT116和SW480細(xì)胞的生長(zhǎng)。細(xì)胞侵襲和劃痕研究表明，當(dāng)NUP43的表達(dá)降低時(shí)，HCT116和SW480細(xì)胞的侵襲和遷移能力減弱。NUP43的過表達(dá)則有相反的效果?？傊?，上述研究表明，NUP43在體外和體內(nèi)均可促進(jìn)CRC的發(fā)生和發(fā)展，并促進(jìn)CRC的肝轉(zhuǎn)移。
  
  抑制NUP43可阻礙CRC和肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展
  
  研究結(jié)論
  
  本研究表明，NUP43通過IPO5促進(jìn)PD-L1進(jìn)入細(xì)胞核，從而增加腫瘤因子TM4SF1的表達(dá)。這一過程激活了JAK/STAT3信號(hào)通路，增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞中PD-L1的整體表達(dá)。尤其是，本研究揭示了一個(gè)涉及PD-L1、nPD-L1和PD-L1的反饋回路，這在CRC的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移形成中起著重要作用。這些發(fā)現(xiàn)為結(jié)直腸癌的預(yù)后標(biāo)志物的識(shí)別提供了希望，并為深入了解腫瘤轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供了新的見解，為開發(fā)針對(duì)這一棘手疾病的系統(tǒng)性治療方法提供了有價(jià)值的前期數(shù)據(jù)。
  
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