額顳葉癡呆（FTD）是一組以進(jìn)行性的行為、執(zhí)行、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能障礙為特征的臨床綜合征。高達(dá)40%的額顳葉癡呆病例是家族性的，大約三分之一的病例是由以下三個(gè)基因之一的突變引起——GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因。其中GRN基因突變占所有額顳葉癡呆患者的5%-10%，占家族性額顳葉癡呆患者的22%，此類患者由于GRN基因的單個(gè)等位基因突變，導(dǎo)致單倍劑量不足，該基因編碼的顆粒蛋白前體（progranulin）水平下降約50%。
近日，禮來(lái)子公司 Prevail Therapeutics 在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Progranulin AAV gene therapy for frontotemporal dementia: translational studies and phase 1/2 trial interim results 的臨床研究論文。
顆粒蛋白前體（progranulin）是一種廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和外周多種細(xì)胞的分泌性糖蛋白，其參與多種生理功能和作用，包括作為溶酶體功能激活劑、抗炎因子和生長(zhǎng)因子。顆粒蛋白前體缺乏導(dǎo)致額顳葉癡呆（FTD）的機(jī)制尚未完全闡明，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)溶酶體功能障礙和炎癥有關(guān)。
顆粒蛋白前體調(diào)節(jié)關(guān)鍵溶酶體酶的成熟和加工，這在小鼠以及來(lái)自FTD-GRN患者的細(xì)胞中得到了證實(shí)。在顆粒蛋白前體缺乏的動(dòng)物模型和患者來(lái)源的細(xì)胞中，顆粒蛋白前體缺乏導(dǎo)致年齡依賴性的溶酶體蛋白降解和再循環(huán)減少，還導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，這與FTD患者的病理密切相關(guān)。在小鼠和人類中顆粒蛋白前體的完全缺失導(dǎo)致脂褐素的累積，這是由不完全的溶酶體降解過(guò)程引起的。
鑒于顆粒蛋白前體（progranulin）的已知功能以及顆粒蛋白前體功能不全的不良后果，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，增加其在大腦中的水平將減輕溶酶體功能障礙和隨之而來(lái)的病理，并給FTD-GRN患者帶來(lái)臨床益處。
研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種體內(nèi)基因療法——PR006，使用腺相關(guān)病毒9型（AAV9）遞送GRN基因，旨在通過(guò)單次注射，治療GRN基因突變的額顳葉癡呆（FTD-GRN）患者。再臨床前研究中，PR006轉(zhuǎn)導(dǎo)了FTD-GRN患者iPSC來(lái)源的神經(jīng)元，在GRN基因敲除小鼠中有效表達(dá)了顆粒蛋白前體，改善了脂褐素、溶酶體和神經(jīng)炎癥病理，并且在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中耐受良好。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了第一項(xiàng)1/2期開(kāi)放標(biāo)簽人體臨床試驗(yàn)，該論文公布這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的1/2期臨床試驗(yàn)的中期數(shù)據(jù)。
該論文報(bào)告了預(yù)先設(shè)定的中期分析結(jié)果，分析觸發(fā)條件是低劑量組（2.1?×?1013 vg）的最后一位受試者達(dá)到12個(gè)月的隨訪時(shí)間點(diǎn)，還包括了中劑量組（4.2 ×?1013 vg）的初步數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)是安全性、免疫原性和腦脊液（CSF）和血液中顆粒蛋白前體（progranulin）水平的變化。次要終點(diǎn)是臨床癡呆評(píng)定量表加上美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)調(diào)中心（NCAA）額顳葉變性評(píng)分量表以及神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）的水平。
結(jié)果顯示，一次性將PR006注射到小腦延髓池（cisterna magna）是安全的，并且耐受性良好。所有患者在腦脊液（CSF）中都產(chǎn)生了治療誘導(dǎo)的抗AAV9抗體，但沒(méi)有產(chǎn)生抗顆粒蛋白前體的抗體。PR006治療相關(guān)的常見(jiàn)不良事件是CSF細(xì)胞增多，共有12例嚴(yán)重不良事件發(fā)生，其中大部分與PR006無(wú)關(guān)，3名患者出現(xiàn)了深靜脈血栓形成，治療后18個(gè)月發(fā)生了一起與治療無(wú)關(guān)的患者死亡事件。
PR006治療后，所有患者的腦脊液（CSF）中顆粒蛋白前體水平均升高，大多數(shù)患者的血液中顆粒蛋白前體水平升高，但僅是暫時(shí)性的。PR006治療后，神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）水平出現(xiàn)了暫時(shí)性升高，這可能反映了背根神經(jīng)節(jié)毒性。根據(jù)臨床癡呆評(píng)定量表，進(jìn)展速度處于FTD患者報(bào)告的廣泛范圍內(nèi)。
PR006治療增加了FTD-GRN患者CSF中的顆粒蛋白前體的水平
這些數(shù)據(jù)為PR006療法的安全性和生物活性提供了初步見(jiàn)解。需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和更多的研究來(lái)確認(rèn)PR006的安全性和潛在療效。
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