治愈艾滋病新希望！我國(guó)學(xué)者發(fā)布CAR-T細(xì)胞治療艾滋病的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
艾滋病是全球公共衛(wèi)生的重要威脅，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有約3800萬(wàn)人感染HIV-1病毒，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）很大程度上控制了這些感染者的疾病發(fā)展，但無(wú)法根除體內(nèi)的病毒，感染者需要終生用藥，且容易受到藥物毒性影響，并面臨耐藥風(fēng)險(xiǎn)。因此，找到一種無(wú)需ART就能達(dá)到緩解的療法是征服艾滋病的下一步。
CAR-T細(xì)胞療法是近年來(lái)一種備受關(guān)注的癌癥免疫療法，通過(guò)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其靶向清除特定癌細(xì)胞?；谶@一原理，CAR-T細(xì)胞也可以被改造用于識(shí)別和清除表達(dá)HIV-1病毒包膜糖蛋白（Env）的人類(lèi)T細(xì)胞，從而用于治療艾滋病。然而，迄今為止，還沒(méi)有一種抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞能夠長(zhǎng)期預(yù)防ART停藥后的病毒反彈。這種無(wú)效的一個(gè)可能解釋是出現(xiàn)了逃逸變異體，在接受單次抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞治療的HIV患者中觀察到逃逸變異體。因此，擴(kuò)大CAR識(shí)別以抑制病毒逃逸，并使其靶向病毒儲(chǔ)庫(kù)，可能是開(kāi)發(fā)用于治愈艾滋病的抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞療法的關(guān)鍵。
近日，復(fù)旦大學(xué)上海公共衛(wèi)生臨床中心徐建青研究員、張曉燕研究員、張仁芳主任醫(yī)師，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院孫永濤教授、廣西中醫(yī)藥大學(xué)冷靜教授等在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Efficacy and safety of novel multifunctional M10 CAR-T cells in HIV-1-infected patients: a phase I, multicenter, single-arm, open-label study 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種具有三重功能的CAR-T細(xì)胞療法——M10 CAR-T細(xì)胞療法，包括對(duì)HIV-1感染細(xì)胞的廣泛細(xì)胞毒性作用，中和潛伏其逆轉(zhuǎn)后產(chǎn)生的游離病毒，以及B細(xì)胞濾泡歸巢。研究團(tuán)隊(duì)還在18名HIV-1病毒感染者中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，該CAR-T細(xì)胞療法顯著降低了患者的HIV-1 RNA水平，這些數(shù)據(jù)支持M10 CAR-T細(xì)胞作為治療艾滋病感染者的新療法的潛力。
聯(lián)合廣泛中和抗體（bNAb）是增強(qiáng)抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞功能的一種有趣策略。CAR的作用依賴(lài)于識(shí)別表面表達(dá)的HIV-1病毒包膜糖蛋白（Env）表位，而bNAb可以通過(guò)直接阻斷游離病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合來(lái)中和游離病毒，并通過(guò)與Fc受體結(jié)合來(lái)增強(qiáng)HIV-1特異性免疫應(yīng)答。然而，對(duì)于這種二合一療法應(yīng)用于HIV感染者是否能提高療效，目前尚無(wú)探索。
另一方面，抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)表現(xiàn)的一個(gè)關(guān)鍵決定因素是它們的組織分布，更有效和更廣泛的靶向病毒儲(chǔ)庫(kù)會(huì)帶來(lái)更好的療效。B細(xì)胞濾泡已被確定為慢性HIV-1感染期間潛伏和活性HIV-1的免疫特權(quán)避難所。研究表明，HIV-1特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)在淋巴濾泡內(nèi)累積失敗是病毒持續(xù)復(fù)制的基礎(chǔ)。趨化因子受體CXCR5被認(rèn)為是驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞遷移到B細(xì)胞濾泡的關(guān)鍵因素。與CXCR5的這一指導(dǎo)作用一致，在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中，表達(dá)CXCR5的HIV-1特異性T細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗病毒活性，這表明靶向B細(xì)胞濾泡是開(kāi)發(fā)更有效的抗HIV CAR-T細(xì)胞療法的一種有前景的策略。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)將上述策略結(jié)合在一起，開(kāi)發(fā)了一種具有三重功能的CAR-T細(xì)胞，這是一種攜帶內(nèi)源性廣泛中和抗體（bNAb）和濾泡歸巢受體CXCR5的抗HIV-1 CAR-T細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)將其稱(chēng)為M10細(xì)胞。M10細(xì)胞被設(shè)計(jì)為具有三重生物學(xué)功能，包括對(duì)HIV-1感染細(xì)胞的廣泛細(xì)胞毒性作用，中和潛伏其逆轉(zhuǎn)后產(chǎn)生的游離病毒，以及B細(xì)胞濾泡歸巢。
在證明了M10細(xì)胞的這種三重功能后，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)HIV-1感染者的1期、多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的人體臨床試驗(yàn)，共18名HIV-1感染者接受了間隔30天兩次輸注同種異體M10 細(xì)胞，每次輸注M10細(xì)胞后，進(jìn)行兩次西達(dá)本胺刺激，以激活患者體內(nèi)的HIV-1儲(chǔ)存庫(kù)，M10細(xì)胞輸入顯著抑制了HIV-1病毒反彈，將血漿中HIV-1病毒滴度峰值降低了74.3%，病毒載量平均下降了67.1%，10例患者在15天觀察期間顯示細(xì)胞相關(guān)HIV-1 RNA水平持續(xù)降低，還發(fā)現(xiàn)M10細(xì)胞對(duì)潛伏的病毒儲(chǔ)庫(kù)施加選擇性壓力，研究中未觀察到明顯的治療相關(guān)不良反應(yīng)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究支持了M10 CAR-T細(xì)胞作為一種新型、安全、有效的功能性治愈HIV-1感染或艾滋病的治療選擇的潛力。
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