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浙江大學(xué)發(fā)文揭示“癌中之王”胰腺癌干預(yù)治療靶點
2024-05-20
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
5月17日,浙江大學(xué)研究團隊在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在線發(fā)表題為“Inhibition of DEF-p65 Interactions as a Potential Avenue to Suppress Tumor Growth in Pancreatic Cancer”的研究論文,臨床分析確定了DEF在胰腺癌中的預(yù)后意義,同時強調(diào)了DEF和肽-031在胰腺癌治療的進一步臨床前研究中的潛在治療價值。
研究背景
胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。在過去的幾十年里,胰腺癌的發(fā)病率急劇上升。手術(shù)干預(yù)僅適用于10-15%的局限性疾病患者,大多數(shù)發(fā)病率起初需要新輔助或姑息性全身治療。靶向治療有望實現(xiàn)長期疾病控制,降低全身毒性。盡管胰腺癌的靶向治療已獲批,它們的總體生存獲益仍然有限。
例如,胰腺奧拉帕尼持續(xù)(POLO)試驗表明,在攜帶種系 BRCA1/2 變異的轉(zhuǎn)移患者中,通過奧拉帕尼(一種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(PARPi)可提高無進展生存期。盡管已經(jīng)努力開發(fā)針對低頻變異的治療方法,例如酪氨酸激酶受體(TRK)融合(<1%),神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1(NRG1)融合(<1%),和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRASG12C)突變(≈2%);參加這些試驗的小型患者隊列阻礙了靶向療法的開發(fā)進展。因此,亟需確定胰腺癌的增強和更廣泛的治療靶點。
研究發(fā)現(xiàn)
在這項研究中,研究人員全面研究了DEF在胰腺癌進展中的作用及其作為抗腫瘤治療新靶點的潛力。通過一系列的體外和體內(nèi)實驗,以及理論計算,研究人員系統(tǒng)地探索了DEF在腫瘤進展中的意義及其作為有前景的治療靶點的潛力。研究人員對臨床樣本進行分析,隨后進行了幾次實驗驗證,證實了DEF在促進胰腺癌中起著至關(guān)重要的作用,并顯示出作為有效治療靶點的潛力。重要的是,研究人員觀察到DEF的耗竭抑制了NF-κB通路而不影響p53通路。
機制上,研究人員確定了DEF與p65蛋白形成復(fù)合物的特定結(jié)合位點。這種復(fù)合物可穩(wěn)定p65,防止泛素化誘導(dǎo)的降解并促進腫瘤細胞存活?;谶@些發(fā)現(xiàn),研究人員模擬了這種結(jié)合模式,并設(shè)計了一種靶向p65并破壞DEF和p65之間關(guān)鍵相互作用的封閉肽(肽-031)。隨后的體外和體內(nèi)實驗表明,用肽-031治療胰腺癌細胞可有效下調(diào)p65表達并抑制腫瘤生長。總體而言,研究結(jié)果強調(diào)了DEF在胰腺癌中的致癌作用,同時將其確立為有價值的干預(yù)治療靶點。
研究結(jié)論
綜上所述,臨床分析確定了DEF在胰腺癌中的預(yù)后意義,同時強調(diào)了DEF和肽-031在胰腺癌治療的進一步臨床前研究中的潛在治療價值。
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