艾滋病疫苗新希望！中國學(xué)者Science論文，mRNA-LNP誘發(fā)了廣泛中和抗體
艾滋病（AIDS）是一種由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的危害性極大的傳染病。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)HIV攜帶者和艾滋病患者人數(shù)從2013年末的3430萬人增至2018年末的3800萬人，且數(shù)量仍在快速增長。作為一種通過病毒感染導(dǎo)致的傳染病，開發(fā)出高效預(yù)防疫苗，是防控艾滋病的重要武器。然而，此前的艾滋病疫苗研發(fā)幾乎都未獲成功。
2024年5月16日，MIT/哈佛大學(xué)Ragon研究所Facundo Batista、William Schief、Scirpps研究所 Andrew Ward 等作為共同通訊作者（謝振飛博士為第一作者）在國際學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies 的研究論文【1】。
該研究表明，以mRNA-LNP的形式遞送初始免疫原和加強(qiáng)免疫原可產(chǎn)生持久的生發(fā)中心（GC）、體細(xì)胞超突變和抗體親和力成熟，這表明mRNA-LNP可能是HIV疫苗開發(fā)中的有效工具。
HIV病毒的廣泛中和抗體（bnAb）通常是在宿主免疫系統(tǒng)和病毒長期協(xié)同進(jìn)化過程中產(chǎn)生的。在可以產(chǎn)生的數(shù)十萬億種獨特抗體前體中，只有極少數(shù)具有產(chǎn)生HIV bnAb所需的遺傳和結(jié)構(gòu)特性。
從艾滋病感染者體內(nèi)分離出的廣譜中和抗體（bnAb）表明，體液免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生有效的抗HIV抗體反應(yīng)，即使這些抗體稀少且是經(jīng)過了一段曲折的歷程才產(chǎn)生的。胚系靶向（Germline-targeting，GT）疫苗通過序貫免疫接種來誘導(dǎo)產(chǎn)生bnAb。
胚系靶向（GT）HIV疫苗策略的基礎(chǔ)是通過多種增強(qiáng)免疫原獲得廣泛中和抗體（bnAb）。然而，由于記憶B細(xì)胞向生發(fā)中心（GC）的募集是低效的，并且可能被血清抗體誘導(dǎo)的表位掩蔽所破壞，因此在生發(fā)中心經(jīng)歷的B細(xì)胞增強(qiáng)后，進(jìn)一步驅(qū)動B細(xì)胞受體（BCR）修飾是一個挑戰(zhàn)。
研發(fā)與V3-聚糖靶向的bnAb BG18類似的誘導(dǎo)bnAb的疫苗，是許多GT疫苗研究的關(guān)鍵目標(biāo)。在此之前，該團(tuán)隊開發(fā)了一個小鼠細(xì)胞系，其B細(xì)胞受體帶有人類BG18前體的重鏈。將來自該細(xì)胞系的B細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)入野生型（WT）小鼠，建立嚴(yán)格的臨床前模型，并用于驗證一系列GT啟動的免疫原。
由于mRNA-LNP免疫原在COVID-19大流行期間顯示出了非常好的效果，因此研究團(tuán)隊比較了N332-GT5蛋白三聚體和mRNA-LNP方案。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格的人源化小鼠模型中，在N332-GT5蛋白三聚體啟動后，兩種新型加強(qiáng)免疫原（B11和B16）都能進(jìn)一步促進(jìn)BG18前體的成熟。同時，將兩種階段（啟動和加強(qiáng)）以mRNA-LNP形式遞送也提供了長期激活，并觀察到驅(qū)動了體細(xì)胞超突變（一種抗體成熟過程）。蛋白質(zhì)三聚體和mRNA-LNP方案都促進(jìn)了加強(qiáng)階段的反應(yīng)，這可能是由于生發(fā)中心（GC）的再供能或記憶B細(xì)胞重新招募到生發(fā)中心的結(jié)果。
該研究中的啟動-加強(qiáng)免疫方案在高標(biāo)準(zhǔn)的臨床前模型中已顯示出對V3-聚糖類抗原的靶向激活和增強(qiáng)作用，這表明可以在GT啟動后進(jìn)行加強(qiáng)免疫?；诘鞍踪|(zhì)和mRNA的啟動-加強(qiáng)免疫方案的有效性為以V3-聚糖表位為中心的HIV疫苗的臨床開發(fā)開辟了道路。
值得一提的是，該團(tuán)隊于2023年5月在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了題為：A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses 的研究論文【2】。
在這項旨在測試自組裝納米顆粒HIV疫苗的安全性和免疫反應(yīng)的1期臨床試驗中，研究團(tuán)隊在參與臨床試驗的志愿者中觀察到了強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)，這標(biāo)志著人類在開發(fā)疫苗以結(jié)束全球HIV/艾滋病流行方面邁出了重要一步。
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