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  同濟(jì)大學(xué)研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺癌聯(lián)合免疫治療新靶點(diǎn)
  
  2024-05-16 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月14日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院郭忠良、王飛龍共同通訊在期刊《Cell Death Discovery》上在線(xiàn)發(fā)表題為“Deciphering the potential role of PGRN in regulating CD8+ T cell antitumor immunity”的研究論文，本研究為將這種新型聯(lián)合療法轉(zhuǎn)化為肺癌免疫療法的臨床實(shí)踐提供了創(chuàng)新的治療策略和可靠的臨床前數(shù)據(jù)。
  
  研究背景
  
  基于免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的免疫療法，包括抗程序性死亡1（PD-1）和抗程序性死亡配體1（PD-L1）的治療，通過(guò)重新激活休眠的抗腫瘤T細(xì)胞效應(yīng)反應(yīng)，顯著改變了肺癌的治療格局。然而，大多數(shù)患者由于原發(fā)性或獲得性耐藥而對(duì)單藥α-PD-1/PD-L1治療無(wú)反應(yīng)。在這些病例中，PD-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不是癌癥免疫周期的限制因素，僅阻斷PD-1或PD-L1不足以恢復(fù)抗腫瘤免疫。其他免疫檢查點(diǎn)、免疫抑制性免疫細(xì)胞、異常血管生成和細(xì)胞因子也在建立癌癥-免疫平衡和促進(jìn)免疫耐受方面發(fā)揮作用。因此，解決這些負(fù)面因素可以提高α-PD-1/PD-L1治療的有效性并克服耐藥性。
  
  證據(jù)強(qiáng)調(diào)，CD8 +T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的串?dāng)_決定了腫瘤的免疫狀態(tài)，促進(jìn)或阻礙了ICB的有效性。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)C(jī)D8 +細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）的數(shù)量越多，功能越強(qiáng)，對(duì)ICB的反應(yīng)越好。然而，CD8 +CTL細(xì)胞發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤功能，同時(shí)還被TME誘導(dǎo)逐漸產(chǎn)生免疫耐受，導(dǎo)致高水平的抑制檢查點(diǎn)（即 CTLA-4、PD-1、LAG-3和TIM-3）的表達(dá)以及效應(yīng)功能降低。這些因素導(dǎo)致ICB獲得性耐藥。因此，克服獲得性耐藥應(yīng)集中于緩解多種抑制機(jī)制和恢復(fù)耗盡的CD8 +T細(xì)胞，促進(jìn)更強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。多種ICB的聯(lián)合應(yīng)用也顯示出更高的臨床療效。
  
  例如，臨床試驗(yàn)表明，與標(biāo)準(zhǔn)靶向治療、化療或單藥療法聯(lián)合伊匹木單抗或納武利尤單抗相比，伊匹木單抗（抗CTLA-4）和納武利尤單抗（抗PD-1）顯示出更好的療效。目前，除了惡性胸膜間皮瘤外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了這種治療方案（伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗）用于黑色素瘤、PD-L1陽(yáng)性NSCLC。多種雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷策略，其中一些已獲得FDA或NMPA批準(zhǔn)，而另一些仍在臨床試驗(yàn)中，包括α-PD-1/PD-L1與α-TIM-3、α-Siglec-15和α-LAG-3的組合。在ICB耐藥方案的早期試驗(yàn)中，抑制這些靶點(diǎn)顯示出積極的安全性和活性結(jié)果，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合使用。因此，研究人員致力于尋找一種新的靶向分子，不僅可以恢復(fù)CD8 +T細(xì)胞的活性功能，打破TME誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫耐受，還可以開(kāi)發(fā)新的抗PD-1/PD-L1聯(lián)合治療策略，以提高療效。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員利用小鼠肺癌模型闡明了PGRN是一種調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)的抑制分子，以及它作為肺癌聯(lián)合免疫治療策略靶點(diǎn)的潛力。起初，研究人員在皮下Lewis肺癌模型中觀察到CD8 +腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）中PGRN表達(dá)增加。隨后的研究表明，PGRN敲除增強(qiáng)了宿主抗腫瘤免疫，抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并上調(diào)了CD8 +T細(xì)胞中趨化因子CCL3的表達(dá)。這促進(jìn)了CD8 +T細(xì)胞在TME內(nèi)的募集和積累，并增強(qiáng)了它們的增殖、活化和細(xì)胞毒性，同時(shí)延緩了耗竭，從而改善了抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究結(jié)果表明，PGRN消融加PD-L1阻滯劑對(duì)肺癌小鼠具有協(xié)同抗腫瘤作用。這種聯(lián)合療法通過(guò)增強(qiáng)TME中的CD8 +T細(xì)胞浸潤(rùn)和功能表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤功效。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究為將這種新型聯(lián)合療法轉(zhuǎn)化為肺癌免疫療法的臨床實(shí)踐提供了創(chuàng)新的治療策略和可靠的臨床前數(shù)據(jù)。
  
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