同濟大學研究學者發(fā)現肺癌聯合免疫治療新靶點
5月14日，同濟大學附屬東方醫(yī)院郭忠良、王飛龍共同通訊在期刊《Cell Death Discovery》上在線發(fā)表題為“Deciphering the potential role of PGRN in regulating CD8+ T cell antitumor immunity”的研究論文，本研究為將這種新型聯合療法轉化為肺癌免疫療法的臨床實踐提供了創(chuàng)新的治療策略和可靠的臨床前數據。
研究背景
基于免疫檢查點阻斷（ICB）的免疫療法，包括抗程序性死亡1（PD-1）和抗程序性死亡配體1（PD-L1）的治療，通過重新激活休眠的抗腫瘤T細胞效應反應，顯著改變了肺癌的治療格局。 然而，大多數患者由于原發(fā)性或獲得性耐藥而對單藥α-PD-1/PD-L1治療無反應。在這些病例中，PD-1信號轉導不是癌癥免疫周期的限制因素，僅阻斷PD-1或PD-L1不足以恢復抗腫瘤免疫。其他免疫檢查點、免疫抑制性免疫細胞、異常血管生成和細胞因子也在建立癌癥-免疫平衡和促進免疫耐受方面發(fā)揮作用。因此，解決這些負面因素可以提高α-PD-1/PD-L1治療的有效性并克服耐藥性。
證據強調，CD8 +T細胞和腫瘤細胞之間的串擾決定了腫瘤的免疫狀態(tài)，促進或阻礙了ICB的有效性。一般來說，腫瘤內浸潤CD8 +細胞毒性T細胞（CTL）的數量越多，功能越強，對ICB的反應越好。 然而，CD8 +CTL細胞發(fā)揮強大的抗腫瘤功能，同時還被TME誘導逐漸產生免疫耐受，導致高水平的抑制檢查點（即 CTLA-4、PD-1、LAG-3和TIM-3）的表達以及效應功能降低。這些因素導致ICB獲得性耐藥。 因此，克服獲得性耐藥應集中于緩解多種抑制機制和恢復耗盡的CD8 +T細胞，促進更強大的免疫反應。多種ICB的聯合應用也顯示出更高的臨床療效。
例如，臨床試驗表明，與標準靶向治療、化療或單藥療法聯合伊匹木單抗或納武利尤單抗相比，伊匹木單抗（抗CTLA-4）和納武利尤單抗（抗PD-1）顯示出更好的療效。目前，除了惡性胸膜間皮瘤外，FDA還批準了這種治療方案（伊匹木單抗聯合納武利尤單抗）用于黑色素瘤、PD-L1陽性NSCLC。 多種雙重免疫檢查點阻斷策略，其中一些已獲得FDA或NMPA批準，而另一些仍在臨床試驗中，包括α-PD-1/PD-L1與α-TIM-3、α-Siglec-15和α-LAG-3的組合。在ICB耐藥方案的早期試驗中，抑制這些靶點顯示出積極的安全性和活性結果，無論是單獨使用還是與PD-1或PD-L1抑制劑聯合使用。因此，研究人員致力于尋找一種新的靶向分子，不僅可以恢復CD8 +T細胞的活性功能，打破TME誘導的T細胞免疫耐受，還可以開發(fā)新的抗PD-1/PD-L1聯合治療策略，以提高療效。
研究發(fā)現
在這項研究中，研究人員利用小鼠肺癌模型闡明了PGRN是一種調節(jié)T細胞抗腫瘤反應的抑制分子，以及它作為肺癌聯合免疫治療策略靶點的潛力。起初，研究人員在皮下Lewis肺癌模型中觀察到CD8 +腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中PGRN表達增加。隨后的研究表明，PGRN敲除增強了宿主抗腫瘤免疫，抑制了腫瘤生長，并上調了CD8 +T細胞中趨化因子CCL3的表達。這促進了CD8 +T細胞在TME內的募集和積累，并增強了它們的增殖、活化和細胞毒性，同時延緩了耗竭，從而改善了抗腫瘤免疫反應。研究結果表明，PGRN消融加PD-L1阻滯劑對肺癌小鼠具有協同抗腫瘤作用。這種聯合療法通過增強TME中的CD8 +T細胞浸潤和功能表現出卓越的抗腫瘤功效。
研究結論
綜上所述，本研究為將這種新型聯合療法轉化為肺癌免疫療法的臨床實踐提供了創(chuàng)新的治療策略和可靠的臨床前數據。
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