5月14日，上海交通大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文，題為“PSMD9 promotes the malignant progression of hepatocellular carcinoma by interacting with c-Cbl to activate EGFR signaling and recycling”。本文中，研究結果表明，PSMD9通過抑制c-Cbl介導的EGFR泛素化，從而促進HCC進展并導致厄洛替尼耐藥。因此，PSMD9可能是HCC的一種潛在治療靶點。
研究背景
肝細胞癌（HCC）是導致癌癥相關死亡的第四大常見原因，在全球癌癥發(fā)病率中排名第六。手術切除被認為是早期HCC的有效治療方法。不幸的是，由于HCC傾向于發(fā)生轉移和對藥物治療的反應不佳，其預后仍然很差。因此，迫切需要識別新的診斷和治療靶點以改善HCC的預后。
表皮生長因子受體（EGFR）是表皮生長因子受體/ErbB亞家族四種成員中的一種，在多種癌癥的發(fā)展中起著關鍵作用。針對EGFR的小分子抑制劑已被用于治療肺癌等實體腫瘤。然而，針對HCC的EGFR抗體和抑制劑尚未取得令人滿意的臨床效果。因此，需要更好地了解HCC中EGFR信號通路。
研究進展
為了進一步探究PSMD9如何影響肝癌細胞的增殖，研究人員通過流式細胞術確定了HCC-LY10和HCC-LM3細胞的細胞周期分布。結果顯示，PSMD9敲低增加了進入G1期細胞的比例，降低了進入S期細胞的比例，表明PSMD9敲低導致HCC-LY10和HCC-LM3細胞在G1期停滯。接下來，研究人員檢測了細胞周期調節(jié)因子的表達。結果顯示，與對照組細胞相比，PSMD9敲低細胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表達顯著降低。相反，PSMD9過表達HCC細胞中CDK4、CDK6、cyclin D1、p-Rb、E2F1和PCNA的表達增加。然而，PSMD9敲低和過表達HCC細胞中的p53表達不受影響。此外，研究人員發(fā)現PSMD9敲低誘導HCC細胞發(fā)生凋亡。相反，PSMD9在HCC細胞中的過表達抑制了細胞凋亡。因此，這些結果表明PSMD9促進肝癌細胞的增殖并抑制其凋亡。接下來，研究人員利用裸鼠原位肝腫瘤模型評估PSMD9對HCC細胞體內腫瘤形成的影響。如圖1L所示，與shNC組細胞來源的MHCC-LM3腫瘤相比，shPSMD9組細胞來源的腫瘤重量較輕。相反，與對照細胞相比，過表達PSMD9的Huh7細胞促進了腫瘤的生長，并通過肝臟重量測定確定。此外，過表達PSMD9的HCC細胞中Ki-67的表達顯著增加。綜上所述，這些結果提供了強有力的證據，證明PSMD9促進腫瘤發(fā)生。
圖1：PSMD9促進肝癌細胞增殖
癌癥細胞遷移和侵襲被確定為癌癥發(fā)展的關鍵事件。因此，研究人員研究了PSMD9對HCC細胞遷移和侵襲的影響。結果顯示，PSMD9的過表達促進了HCC細胞的遷移和侵襲，而沉默PSMD9則導致細胞遷移和侵襲減少。為了進一步闡明PSMD9在HCC體內轉移中的作用，將過表達PSMD9的細胞通過微注射器經肝門靜脈直接注入小鼠左肝葉。對肺和肝組織進行組織學檢查發(fā)現，PSMD9過表達組的肝內和肺轉移結節(jié)的數量顯著高于對照組。通過使用檢測異種移植模型中人細胞的抗人線粒體抗體進行染色，證實了轉移的存在。綜上所述，這些發(fā)現表明PSMD9促進HCC轉移。
研究結論
綜上所述，本研究結果表明，PSMD9的上調與肝癌患者的不良預后相關。PSMD9通過與c-Cbl直接相互作用，降低EGFR泛素化水平，影響EGFR的轉運和降解，從而促進肝癌細胞的增殖和轉移。本研究揭示了PSMD9在HCC進展中的分子機制，為腫瘤預后評估和治療提供了有價值的信息。
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