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  南方醫(yī)科大學(xué)：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤耐藥的新機(jī)制
  
  2024-05-14 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月6日，南方醫(yī)科大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Glioblastoma stem cells deliver ABCB4 transcribed by ATF3 via exosomes conferring glioblastoma resistance to temozolomide”。本研究表明，GSCs可以通過外泌體傳遞ABCB4（由ATF3轉(zhuǎn)錄），從而賦予GBM對TMZ的耐藥性。這種機(jī)制可能導(dǎo)致GBM的藥物耐藥性和復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)有助于更深入地了解GBM藥物耐藥的機(jī)制，并為GBM的治療提供新的見解。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，占所有CNS腫瘤的14.6%和所有惡性CNS腫瘤的48.3%，平均發(fā)病率為3.22/10萬人。然而，GBM通常預(yù)后不佳，生存時間較短，中位生存時間為14.6-16.6個月。盡管開發(fā)了包括手術(shù)切除、化療和放療在內(nèi)的多模態(tài)治療策略，但GBM患者的治療效果仍不令人滿意。替莫唑胺（TMZ）是治療GBM有效的化療藥物，但由于耐藥性，其療效受到限制。因此，迫切需要確定TMZ耐藥的潛在機(jī)制，以提高TMZ的療效。
  
  GBM干細(xì)胞（GSCs）是一類具有干細(xì)胞特性的極小的膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群。GSCs代表一種獨(dú)特的腫瘤細(xì)胞群體，可以增殖、自我更新、分化、啟動和維持腫瘤。因此，GSCs是引發(fā)和維持膠質(zhì)瘤生長的主要細(xì)胞來源，在GBM復(fù)發(fā)中起著決定性作用。此外，GSCs在TMZ化療耐藥方面也發(fā)揮著重要作用，但具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  本研究以ABCB4為重點(diǎn)。為了進(jìn)一步探討ABCB4在GBM中的臨床意義，研究人員分析了其在TCGA和CGGA數(shù)據(jù)庫中的表達(dá)情況。首先，TCGA的數(shù)據(jù)顯示，與正常組織相比，ABCB4在GBM組織中高度表達(dá)。此外，TCGA和CGGA的數(shù)據(jù)表明，ABCB4高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。為了驗(yàn)證生物信息學(xué)分析的結(jié)果，研究人員對高級別膠質(zhì)瘤（HGG）和低級別膠質(zhì)瘤（LGG）樣本進(jìn)行了免疫組織化學(xué)檢測。結(jié)果顯示，與LGG組織相比，HGG組織中ABCB4表達(dá)上調(diào)?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明，ABCB4在GBM中上調(diào)表達(dá)，與GBM患者的預(yù)后密切相關(guān)。此外，ABCB4可能與GSCs的藥物抵抗有關(guān)。
  
  另外，研究結(jié)果表明，ABCB4在GSCs中被特異性高表達(dá)。ABCB4參與了GSCs對TMZ獲得性耐藥。ABCB4自身在腫瘤生長過程中并不發(fā)揮重要作用。ABCB4介導(dǎo)的對替莫唑胺的抵抗可以從GSCs傳遞給DGCs。ABCB4在GSC來源的外泌體中富集，并且GSC外泌體能夠進(jìn)入DGCs。ATF3可能對ABCB4的表達(dá)起積極調(diào)節(jié)作用。最后，數(shù)據(jù)表明ABCB4是ATF3的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)。
  
  ABCB4是ATF3的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，本研究檢測了GSC中ABCB4的表達(dá)并發(fā)現(xiàn)ABCB4參與了TMZ的耐藥性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，GSC可以通過外泌體將ABCB4傳遞給分化的膠質(zhì)瘤細(xì)胞（DGCs），從而促進(jìn)DGC對TMZ的耐藥性。此外，通過轉(zhuǎn)錄因子分析和熒光素酶實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)ABCB4在GSC中的過表達(dá)可能受轉(zhuǎn)錄因子ATF3的調(diào)控?？偟膩碚f，本研究揭示了GSC耐藥的一種新機(jī)制，表明ABCB4可能是GBM患者潛在的治療靶點(diǎn)。
  
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