陳玲玲團(tuán)隊(duì)利用AAV遞送環(huán)形RNA適配體，治療阿爾茨海默病
阿爾茨海默?。ˋD）是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶衰退和認(rèn)知功能障礙，其特征是β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著核心作用，因?yàn)樗觿×薃β和Tau病理。
雙鏈RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）以其活化的磷酸化形式（p-PKR）參與關(guān)鍵的炎癥通路。耗竭PKR在挽救阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)突觸和學(xué)習(xí)缺陷方面顯示出潛力，使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。然而，目前的小分子PKR抑制劑往往會(huì)導(dǎo)致器官毒性等副作用，阻礙了其臨床應(yīng)用。
環(huán)形RNA（circRNA）是一類單鏈、共價(jià)，具有閉環(huán)結(jié)構(gòu)RNA分子。近十年來研究發(fā)現(xiàn)了環(huán)形RNA普遍表達(dá)，并具有特定的生成加工、降解代謝及功能發(fā)揮的途徑與規(guī)。相較于線性RNA，環(huán)形RNA具有高穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性，使之具備改造為新型RNA適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等潛在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
值得注意的是，具有16-26bp不完美RNA雙鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)狀RNA（ds-cRNA）表現(xiàn)出強(qiáng)大的PKR抑制作用，這表明它有可能解決阿爾茨海默病中PKR過度激活的問題。
近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究組在預(yù)印本平臺(tái) bioRxiv 上發(fā)表了題為：Circular RNA aptamers ameliorate AD-relevant phenotypes by targeting PKR 的研究論文。
該研究表明，腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的環(huán)形RNA適配體，能夠安全且有效抑制過度激活的蛋白激酶R（PKR），進(jìn)而減少神經(jīng)炎癥和β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，實(shí)現(xiàn)對(duì)阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)保護(hù)、增強(qiáng)其空間學(xué)習(xí)和記憶能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，環(huán)形RNA適配體作為PKR抑制劑在阿爾茨海默病治療中具有治療潛力。
此前，陳玲玲團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化RNA自剪接成環(huán)的新方法，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA適配體（ds-cRNA），并在單分子水平闡明了ds-cRNA與蛋白激酶R（PKR）的作用機(jī)制，PKR與ds-cRNA的結(jié)合呈現(xiàn)為長時(shí)程、低解離的穩(wěn)定結(jié)合模式，表明ds-cRNA提供了更適合PKR結(jié)合并限制其解離的空間構(gòu)象。
該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，大腦海馬體中出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)炎癥，伴隨著雙鏈RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）和PKR相關(guān)dsRNA通路的逐步激活。
該研究進(jìn)一步證實(shí)，在阿爾茨海默病小鼠模型中，使用腺相關(guān)病毒（AAV）將具有特殊雙鏈結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA適配體（ds-cRNA）遞送到神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞，能夠有效抑制過度激活的蛋白激酶R（PKR），在幾乎沒有毒性作用的情況下，減少神經(jīng)炎癥和β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)保護(hù)，增強(qiáng)其空間學(xué)習(xí)和記憶能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，ds-cRNA適配體作為PKR抑制劑在阿爾茨海默病治療中具有治療潛力。
ds-cRNA通過靶向神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞來拯救阿爾茨海默病表型
總的來說，該研究提出了腺相關(guān)病毒（AAV）遞送ds-cRNA作為一種阿爾茨海默病的新興治療策略，通過靶向過度激活的PKR，抑制神經(jīng)炎癥和疾病進(jìn)展進(jìn)展。此外，考慮到AAV衣殼的免疫原性可能帶來的長期治療挑戰(zhàn)，未來可以探索開發(fā)大腦特異性脂質(zhì)納米顆粒用于遞送低免疫原性的ds-cRNA。
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2024年4月23日，陳玲玲研究組在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis 的研究論文。該研究通過優(yōu)化RNA自剪接成環(huán)的新方法，可大規(guī)模合成低免疫原性的環(huán)形RNA適配體，并實(shí)現(xiàn)了環(huán)形RNA適配體在蛋白激酶R（PKR）異常激活相關(guān)的炎性疾病小鼠模型銀屑病（psoriasis）的干預(yù)治療。
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