克服胰腺癌化療和免疫治療耐藥有了新策略
胰腺癌是一種致死率極高的惡性腫瘤，5年生存率不到10%。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授團(tuán)隊經(jīng)多年研究，證明抑癌基因EHF在趨化因子受體CXCR2陽性中性粒細(xì)胞浸潤中的抑制作用，以及硝呋莫司能夠提高EHF的表達(dá)，抑制CXCR2陽性中性粒細(xì)胞浸潤和招募，進(jìn)一步提高胰腺癌在化療和免疫治療中的敏感性，為胰腺癌治療帶來新的希望。近日，該研究成果發(fā)表于國際消化系統(tǒng)雜志《胃腸病學(xué)》。
據(jù)介紹，目前以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，仍是治療胰腺癌患者的主要方法。但是由于這種治療措施的反應(yīng)率極低，大多數(shù)患者會迅速對化療方案產(chǎn)生耐藥性。
目前，隨著癌癥整體診治水平的進(jìn)步和藥物的不斷研發(fā)，PD-1/PD-L1等免疫治療藥物提高了多種癌癥患者的生存率。但可惜的是，由于免疫微環(huán)境（IME）的抑制，胰腺癌患者對免疫療法的反應(yīng)仍舊不理想。由于胰腺癌對化療和免疫療法的反應(yīng)較差，探尋新的靶點和化合物以克服治療耐藥問題非常必要。
體細(xì)胞TP53是所有癌癥中常發(fā)生突變的抑癌基因，其缺失或突變會影響髓系細(xì)胞和T細(xì)胞的募集和活性，從而導(dǎo)致免疫微環(huán)境重塑和耐藥。郝繼輝介紹，據(jù)估計，60%—70%的胰腺癌病例中存在TP53突變。因此，識別TP53突變和免疫環(huán)境相關(guān)基因的特征有助于克服胰腺癌患者的化療和免疫治療耐藥性，為胰腺癌患者探尋并制定更好的治療策略。
科研團(tuán)隊分析了基因組單核苷酸多態(tài)性測序、單細(xì)胞RNA測序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，進(jìn)行了多重免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)，開展臨床隊列和臨床前基因小鼠模型分析，調(diào)查CXCR2陽性中性粒細(xì)胞的比例。此外，團(tuán)隊還使用多重細(xì)胞因子分析和染色質(zhì)免疫沉淀實驗來研究機(jī)制。
結(jié)果顯示，胰腺癌中TP53突變介導(dǎo)的腫瘤抑癌基因EHF缺失，增加了CXCR2陽性中性粒細(xì)胞的招募，并調(diào)節(jié)了它們的空間分布，進(jìn)一步促進(jìn)了化療和免疫治療抵抗。
“從機(jī)制上看，EHF缺失會誘導(dǎo)CXCL1轉(zhuǎn)錄，以增強(qiáng)體內(nèi)和體外CXCR2陽性中性粒細(xì)胞遷移?！焙吕^輝表示，CXCL1或CXCR2阻斷完全消除了中性粒細(xì)胞遷移的效應(yīng)，表明EHF以CXCL1-CXCR2依賴的方式調(diào)節(jié)CXCR2陽性中性粒細(xì)胞遷移。CXCR2陽性中性粒細(xì)胞的減少，能夠阻止EHF缺失導(dǎo)致的化療和免疫治療耐藥。
此外，臨床前的轉(zhuǎn)化研究表明硝呋莫司可顯著促進(jìn)EHF的表達(dá)并降低微環(huán)境中CXCL1-CXCR2信號軸。更重要的是，硝呋莫司還可同時抑制JAK1/STAT1途徑，進(jìn)一步抑制CXCR2陽性中性粒細(xì)胞的免疫抑制功能，從而克服胰腺癌化療和免疫治療抵抗作用。
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