Nature子刊：徐明/姜長濤團隊揭示糖尿病性心肌病的治療新靶點
代謝失衡，尤其是脂質(zhì)代謝失衡是糖尿病性心肌?。╠iabetic cardiomyopathy，DbCM）的關(guān)鍵特征，可導(dǎo)致心肌重構(gòu)和心臟功能障礙。維持心肌代謝平衡是DbCM的主要治療策略。脂肪酸是心臟產(chǎn)生ATP的主要底物，在正常成年人心臟中占能量供應(yīng)的70%以上，在糖尿病患者中這一比例更高。脂肪酸代謝包括脂肪酸的攝取、合成和消耗。在糖尿病患者中，胰島素抵抗和循環(huán)游離脂肪酸（FFA）升高可促進(jìn)脂肪酸攝取并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累，冗余的脂肪酸引起細(xì)胞脂毒性并破壞能量供應(yīng)，對DbCM的心臟功能障礙有重要作用。
CD36是一種定位于細(xì)胞膜的脂肪酸轉(zhuǎn)運酶，被認(rèn)為是主要的脂肪酸轉(zhuǎn)運體，在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。CD36是導(dǎo)致糖尿病細(xì)胞攝取過量脂肪酸的主要原因，然而，CD36過度激活的詳細(xì)機制及其調(diào)控策略仍不完全清楚。
已知膽汁酸代謝在心血管和代謝疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。TGR5作為一個主要的膽汁酸受體，已被認(rèn)為與代謝調(diào)節(jié)和心肌保護(hù)有關(guān)。然而，膽汁酸-TGR5通路在維持心臟代謝穩(wěn)態(tài)中的確切作用仍然不清楚。
2024年5月2日，北京大學(xué)徐明、姜長濤團隊在 Nature Metabolism 期刊發(fā)表了題為：Inhibition of fatty acid uptake by TGR5 prevents diabetic cardiomyopathy 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，患有糖尿病性心肌病的患者血漿膽汁酸水平降低，在小鼠模型上的研究先，TGR5的缺失增強了心臟脂肪酸攝取，導(dǎo)致脂質(zhì)積累。從機制上講，TGR5的缺失通過棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC4介導(dǎo)的CD36棕櫚酰化，促進(jìn)了CD36在質(zhì)膜上的定位。這些發(fā)現(xiàn)表明，TGR5-DHHC4通路調(diào)節(jié)心臟脂肪酸攝取，這突出了在糖尿病性心肌病管理中靶向TGR5的治療潛力。
作為膽固醇的衍生物，膽汁酸（bile acid，BA）及其代謝級聯(lián)反應(yīng)參與了包括動脈粥樣硬化、肥胖和2型糖尿病在內(nèi)的多種代謝性疾病，這是通過與膜結(jié)合的TGR5和核法尼醇X受體（FXR）結(jié)合實現(xiàn)的。在糖尿病患者和動物模型中觀察到膽汁酸的血漿水平改變，特別是那些偏向TGR5受體激活的膽汁酸，這表明糖尿病與膽汁酸代謝途徑之間存在關(guān)聯(lián)。
TGR5在多種組織中表達(dá)，包括脂肪組織、腸道、膽囊和大腦，廣泛調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)。之前的研究顯示，TGR5還在心臟中表達(dá)，并參與維持心肌梗塞后和肝硬化性心肌病的心臟功能。關(guān)于脂質(zhì)代謝，已經(jīng)顯示TGR5的缺失通過減少白色脂肪組織中的脂肪酸氧化（FAO）和增加脂肪酸吸收到肝臟，加劇了酒精誘導(dǎo)的脂肪肝和肝損傷?？紤]到糖尿病中異常的膽汁酸-TGR5信號通路，以及TGR5與代謝穩(wěn)態(tài)之間的密切關(guān)系，以及膽汁酸-TGR5信號通路與CD36調(diào)節(jié)之間的神秘關(guān)系，研究團隊探索了TGR5對糖尿病性心肌病（DbCM）和脂質(zhì)代謝的影響。
在這項研究中，研究團隊利用心肌特異性敲除TGR5的轉(zhuǎn)基因小鼠，在高脂飲食（HFD）/鏈脲佐菌素（STZ）處理或在糖尿病db/db遺傳背下飼養(yǎng)，以誘導(dǎo)心臟脂毒性，研究TGR5在心臟脂質(zhì)代謝中的作用。
研究結(jié)果表明，TGR5抑制心臟脂肪酸的攝取和脂質(zhì)積累。這些結(jié)果在用TGR5激動劑INT-777或膽汁酸去氧膽酸（DCA）和?；悄懰幔═CA）治療的小鼠中得到了進(jìn)一步驗證。此外，TGR5敲除促進(jìn)了CD36的棕櫚?；湍ざㄎ?，這一過程由棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶DHHC4介導(dǎo)。在DHHC4敲低后，TGR5敲除誘導(dǎo)的心肌功能異常得到逆轉(zhuǎn)。值得注意的是，在糖尿病性心肌損傷患者中，TGR5調(diào)節(jié)的膽汁酸，尤其是去氧膽酸（DCA），被發(fā)現(xiàn)降低了。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了TGR5作為治療糖尿病性心肌?。―bCM）的潛在靶點在調(diào)節(jié)心臟脂質(zhì)代謝中的作用。
值得一提的是，Nature Metabolism 期刊同期發(fā)表了題為：Bile acids for diabetic cardiomyopathy 的 News & Views 文章。
該文章指出，糖尿病可通過在心肌細(xì)胞中積累有毒脂質(zhì)而損害心肌細(xì)胞功能，進(jìn)而導(dǎo)致導(dǎo)致心力衰竭。徐明、姜長濤團隊的這項研究表明，激活膽汁酸受體TGR5可限制脂肪酸進(jìn)入心肌細(xì)胞，防止糖尿病性心肌病的發(fā)生。
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