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  天津大學(xué)合作發(fā)文：揭示結(jié)腸癌藥物治療新靶點(diǎn)
  
  2024-05-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，天津大學(xué)與天津市人民醫(yī)院研究人員合作在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“SF3B3-regulated mTOR alternative splicing promotes colorectal cancer progression and metastasis”的研究論文，本研究結(jié)果表明，SF3B3通過調(diào)節(jié)mTOR選擇性剪接和srebf1 - fasn介導(dǎo)的脂肪生成促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，為SF3B3作為結(jié)直腸癌治療的藥物靶點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球第二大常見診斷出的癌癥，也是全球第三大癌癥相關(guān)死亡原因。令人驚訝的是，在診斷時(shí)，10-30%的CRC患者已經(jīng)出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中大約50%會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，這是CRC患者死亡的主要原因。雖然手術(shù)切除被認(rèn)為是CRC的唯一可能治愈的治療方法，但許多晚期CRC患者需要化療。然而，即使經(jīng)過化療或手術(shù)，只有一小部分CRC患者能夠存活超過5年。實(shí)現(xiàn)有效CRC治療的挑戰(zhàn)主要源于對(duì)CRC腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的根本病理機(jī)制的有限理解。超過90%的哺乳動(dòng)物基因會(huì)發(fā)生選擇性剪接（AS），這是一個(gè)過程，可以從單個(gè)基因產(chǎn)生多種mRNA變體。核心剪接體由五個(gè)小核核糖核蛋白（snRNPs）復(fù)合物和200多種相關(guān)蛋白質(zhì)組成。cDNA序列元件或轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)異常會(huì)導(dǎo)致剪接異常，這導(dǎo)致了多種人類疾病，包括癌癥。越來越多的證據(jù)表明，異常的AS與CRC的增殖、侵襲、凋亡、血管生成和耐藥有關(guān)。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員選擇了SF3B3表達(dá)較高的LoVo和HT29細(xì)胞進(jìn)行敲低實(shí)驗(yàn)。通過篩選，研究人員確定了兩種SF3B3特異性siRNA，并通過mRNA和蛋白水平驗(yàn)證了它們的敲低效果。兩種SF3B3 siRNA顯著降低了LoVo和HT29細(xì)胞的存活率和克隆形成能力，這些效果在SF3B3重新表達(dá)后得到顯著緩解。相反，SF3B3過表達(dá)促進(jìn)了SW480細(xì)胞（內(nèi)源性SF3B3表達(dá)較低）的生長(zhǎng)和克隆形成。
  
  研究人員然后使用傷口愈合劃痕實(shí)驗(yàn)和侵襲實(shí)驗(yàn)確定SF3B3對(duì)CRC細(xì)胞侵襲性和遷移能力的影響。研究顯示SF3B3 siRNAs顯著抑制了LoVo和HT29細(xì)胞的遷移和侵襲能力。免疫印跡和免疫熒光染色分析顯示，SF3B3敲低增加了上皮標(biāo)志物E-cadherin的水平，同時(shí)降低了間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白（VIM）和N-cadherin的水平。相反，SF3B3過表達(dá)對(duì)EMT標(biāo)志物產(chǎn)生了相反的影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，SF3B3在體外促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)還表明，SF3B3在體內(nèi)促進(jìn)結(jié)直腸癌的增殖和轉(zhuǎn)移。
  
  為了評(píng)估靶向SF3B3治療結(jié)直腸癌的潛力，研究人員構(gòu)建了兩個(gè)結(jié)直腸癌患者來源的異種移植(PDX)模型。通過腫瘤內(nèi)注射，分別向兩個(gè)PDX小鼠模型注射了shSF3B3#1和shSF3B3#2慢病毒。通過qRT-PCR驗(yàn)證了兩個(gè)PDX小鼠模型中SF3B3的敲低。研究人員隨后確定是否可以將SF3B3抑制劑與mTOR抑制劑結(jié)合用于CRC治療。有趣的是，shSF3B3慢病毒和埃羅替尼的聯(lián)合顯著抑制了CRC組織培養(yǎng)物的生長(zhǎng)。此外，研究人員構(gòu)建了第三種PDX小鼠模型，將shSF3B3慢病毒通過腫瘤內(nèi)注射給藥，然后口服給予埃羅替尼。值得注意的是，聯(lián)合治療在不影響體重的情況下誘導(dǎo)了PDX生長(zhǎng)的協(xié)同抑制作用?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明SF3B3可能是CRC治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。
  
  闡明SF3B3在結(jié)直腸癌中作用的機(jī)制模型
  
  研究結(jié)論
  
  總之，體外和體內(nèi)研究表明，SF3B3通過調(diào)節(jié)mTOR剪接和脂質(zhì)代謝促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要性。靶向SF3B3的RNA沉默與mTOR抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同抗腫瘤作用。研究人員可能會(huì)對(duì)其他癌癥類型開展更多研究，以檢驗(yàn)靶向SF3B3是否可以廣泛應(yīng)用。
  
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