李博文團(tuán)隊(duì)開發(fā)腫瘤定制LNP，遞送IL-12 circRNA，增強(qiáng)肺癌免疫治療
癌癥免疫治療（包括免疫檢查點(diǎn)阻斷）利用人體免疫系統(tǒng)識(shí)別和對(duì)抗惡性細(xì)胞，代表了腫瘤學(xué)領(lǐng)域的革命性方法。然而，由于腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制特性，其療效在不同的癌癥類型中有所不同。
TME可阻礙自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）等關(guān)鍵免疫細(xì)胞的活性和浸潤(rùn)，而這些細(xì)胞是許多免疫療法成功的關(guān)鍵。因此，單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法可能不足以持久抑制或消除腫瘤。
解決這一問(wèn)題需要重塑腫瘤微環(huán)境（TME），這通常涉及逆轉(zhuǎn)其免疫抑制狀態(tài)和誘導(dǎo)炎癥免疫機(jī)制。細(xì)胞因子已被證明可以有效調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和分化，從而提高癌癥免疫治療的療效。尤其是IL-12，其具有激活多種免疫細(xì)胞亞群的能力，能夠強(qiáng)烈刺激抗原提呈細(xì)胞（APC）和其他細(xì)胞因子（例如IFN-γ），增強(qiáng)T細(xì)胞和NKT細(xì)反應(yīng)，從而增強(qiáng)體內(nèi)的抗腫瘤免疫。
2024年4月24日，多倫多大學(xué)李博文團(tuán)隊(duì)（Shufen Xu、Yue Xu為共同第一作者）在 Advanced Materials 期刊發(fā)表了題為：Tumor-Tailored Ionizable Lipid Nanoparticles Facilitate IL-12 Circular RNA Delivery for Enhanced Lung Cancer Immunotherapy 的研究論文。
該研究利用高通量組合方法合成并篩選了能夠高效將環(huán)形RNA（circRNA）遞送至肺腫瘤的脂質(zhì)納米粒（LNP）——H1L1A1B3 LNP，其向肺癌細(xì)胞遞送circRNA的效率比行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)LNP（ALC-0315）提高了4倍，同時(shí)具有強(qiáng)大的免疫激活作用。H1L1A1B3 LNP遞送的編碼IL-12的circRNA在單次注射到腫瘤或氣管內(nèi)給藥后，在肺癌小鼠模型中引發(fā)了強(qiáng)效的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致明顯的腫瘤消退。這些結(jié)果突顯了癌癥治療中定制LNP平臺(tái)推進(jìn)RNA藥物遞送的潛力，拓寬了RNA免疫療法的前景。
由于IL-12在臨床前研究中具有顯著的抗腫瘤作用，多種IL-12療法已進(jìn)入腫瘤免疫治療的臨床試驗(yàn)。然而，全身給藥相關(guān)的嚴(yán)重毒性已導(dǎo)致其中許多臨床試驗(yàn)提前終止。因此，有一些研究正在探索減少IL-12系統(tǒng)暴露相關(guān)毒性，例如，使用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）向腫瘤內(nèi)遞送IL-12的mRNA，還可以使用自復(fù)制mRNA來(lái)解決mRNA表達(dá)時(shí)間短，減少給藥頻率，但自復(fù)制mRNA也有一些明顯不足，包括長(zhǎng)度大導(dǎo)致的不穩(wěn)定性和體內(nèi)遞送效率低，以及與堿基修飾相容性差帶來(lái)的免疫原性。
環(huán)形RNA（circRNA）是細(xì)胞中廣泛存在的一種共價(jià)閉合環(huán)形RNA分子，其獨(dú)特的環(huán)形結(jié)構(gòu)能夠抵抗核酸外切酶的降解，從而提高了生物穩(wěn)定性，其在體內(nèi)具有比線性mRNA顯著延長(zhǎng)的半衰期，與未修飾的mRNA相比，純化的circRNA還具有的較低的先天免疫激活，無(wú)需進(jìn)行核苷修飾、5'帽子和3' Poly A尾巴來(lái)提高其安全性、翻譯性和穩(wěn)定性，使其成為一種更具成本效益的選擇。
circRNA在癌癥免疫治療領(lǐng)域潛力顯而易見，但其成功應(yīng)用取決于遞送系統(tǒng)的有效性。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是當(dāng)前領(lǐng)先的遞送mRNA的非病毒載體，LNP通常含有4種組分，其中可電離脂質(zhì)對(duì)有效遞送至關(guān)重要，可電離脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)修飾顯著影響mRNA遞送效率，但沒有一種可電離脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可以普遍適用于所有目的。例如，針對(duì)肝臟或肌肉組織設(shè)計(jì)的LNP在其他組織中可能不同樣有效。腫瘤組織具有低pH和低氧等特性，使用LNP向腫瘤組織中遞送mRNA時(shí)面臨獨(dú)特挑戰(zhàn)，與常氧條件下的細(xì)胞相比，低氧細(xì)胞通過(guò)LNP遞送的mRNA表達(dá)水平降低。此外，腫瘤細(xì)胞的特性在不同的癌癥類型中有所不同，這提示我們需要根據(jù)不同的癌癥類型來(lái)定制LNP，以優(yōu)化遞送效率，提高基于mRNA的癌癥免疫治療效果。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用了一種高通量的方法來(lái)快速合成和評(píng)估多種可電離脂質(zhì)庫(kù)，特別是用于將circRNA遞送到肺腫瘤，篩選結(jié)果顯示，可電離脂質(zhì)H1L1A1B3摻入LNP后，能夠顯著提高circRNA向LLC1肺癌細(xì)胞系中的轉(zhuǎn)染效率，比輝瑞/BioNTech公司在mRNA新冠疫苗中使用的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)LNP（ALC-0315）提高了4倍。此外，H1L1A1B3 LNP因其激活NF-κB/IRF免疫途徑的能力而值得注意。
在小鼠LLC1肺癌模型中，H1L1A1B3 LNP遞送編碼IL-12的circRNA，向肺腫瘤內(nèi)單次給藥可顯著促進(jìn)腫瘤環(huán)境中的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)腫瘤實(shí)質(zhì)性消退。值得注意的是，H1L1A1B3-LNP還顯示出將circRNA直接遞送到肺部能力。在原位HKP1肺癌模型中，單次氣管內(nèi)給藥H1L1A1B3-LNP遞送的IL-12 circRNA，可有效抑制肺腫瘤生長(zhǎng)。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究不僅開創(chuàng)了一種新的基于circRNA的肺癌免疫療法還引入了一種針對(duì)特定癌癥類型的LNP定制方法，為個(gè)性化癌癥納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展鋪平了道路。
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