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  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院發(fā)現(xiàn)癌癥潛在預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物
  
  2024-04-29 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月24日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Molecular Cancer》上在線發(fā)表題為“Co-transcriptional R-loops-mediated epigenetic regulation drives growth retardation and docetaxel chemosensitivity enhancement in advanced prostate cancer”的研究論文，研究人員證明了IGF2BP可以以m6A依賴的方式調(diào)節(jié)R環(huán)代謝。在細(xì)胞核中，IGF2BP蛋白更傾向于結(jié)合甲基化DNA：RNA雜交體而不是ssRNA。此外，KH結(jié)構(gòu)域?qū)τ贗GF2BP和R環(huán)的結(jié)合至關(guān)重要。此外，RBM15還負(fù)責(zé)R環(huán)的m6A修飾。更重要的是，研究提供了一種新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨組學(xué)調(diào)控軸，表示在前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之間存在新的串?dāng)_。同時(shí)，作為IGF2BPs的共同靶點(diǎn)，SEMA3F與PCa患者的生存率相關(guān)，這表明它可能是一種有前景的生物標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)未來(lái)患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
  
  研究背景
  
  R環(huán)是一種常見(jiàn)的三鏈核酸結(jié)構(gòu)，包括DNA-RNA雜交和置換的單鏈DNA，在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中經(jīng)常形成，可能歸因于基因組穩(wěn)定性和基因表達(dá)調(diào)控。近期發(fā)現(xiàn)RNA修飾有助于維持R環(huán)的穩(wěn)定性，例如N6-甲基腺苷（m6A）。然而，m6A修飾的R環(huán)在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄中的作用仍然知之甚少。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在研究中，研究人員證明了胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白（IGF2BP）以依賴于m6A的方式識(shí)別R環(huán)。因此，IGF2BP過(guò)表達(dá)通過(guò)阻止DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）與信號(hào)素3F（SEMA3F）啟動(dòng)子的結(jié)合，導(dǎo)致前列腺癌（PCa）中的整體R環(huán)水平升高、細(xì)胞遷移抑制和細(xì)胞生長(zhǎng)遲緩。此外，IGF2BP的K同源性（KH）結(jié)構(gòu)域是識(shí)別含有m6A的R環(huán)所必需的，是腫瘤抑制功能所必需的。SEMA3F的過(guò)表達(dá)通過(guò)調(diào)節(jié)Hippo通路顯著增強(qiáng)了多西紫杉醇對(duì)前列腺癌的化療敏感性。研究結(jié)果指出了由IGF2BP介導(dǎo)的獨(dú)特R環(huán)分辨率途徑，強(qiáng)調(diào)了IGF2BP作為表觀遺傳R環(huán)讀取器在轉(zhuǎn)錄遺傳調(diào)控和癌癥生物學(xué)中的功能重要性。
  
  本研究總結(jié)了N6-甲基腺苷在表觀遺傳調(diào)控中的新作用，介紹了IGF2BP蛋白以m6A依賴性方式介導(dǎo)的獨(dú)特R環(huán)分辨率，這可能導(dǎo)致前列腺癌的生長(zhǎng)遲緩和多西紫杉醇化療耐藥。研究結(jié)果首先強(qiáng)調(diào)了IGF2BPs作為表觀遺傳R環(huán)讀取器在轉(zhuǎn)錄遺傳調(diào)控和癌癥生物學(xué)中的功能重要性。此外，研究提供了一種新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨組學(xué)調(diào)控m6A軸，表明了前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之間的新串?dāng)_。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，研究人員證明了IGF2BP可以以m6A依賴的方式調(diào)節(jié)R環(huán)代謝。在細(xì)胞核中，IGF2BP蛋白更傾向于結(jié)合甲基化DNA：RNA雜交體而不是ssRNA。此外，KH結(jié)構(gòu)域?qū)τ贗GF2BP和R環(huán)的結(jié)合至關(guān)重要。此外，RBM15還負(fù)責(zé)R環(huán)的m6A修飾。更重要的是，研究提供了一種新的RBM15/IGF2BPs/DNMT1跨組學(xué)調(diào)控軸，表示在前列腺癌中RNA m6A甲基化和DNA甲基化之間存在新的串?dāng)_。同時(shí)，作為IGF2BPs的共同靶點(diǎn)，SEMA3F與PCa患者的生存率相關(guān)，這表明它可能是一種有前景的生物標(biāo)志物，可以預(yù)測(cè)未來(lái)患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
  
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