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  中國(guó)醫(yī)科大學(xué)發(fā)文：揭示膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療新靶點(diǎn)
  
  2024-04-22 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  4月18日，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》發(fā)表了研究論文，題為“PRMT6-mediated transcriptional activation of ythdf2 promotes glioblastoma migration, invasion, and emt via the wnt–β-catenin pathway”。本研究結(jié)果表明，PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin軸在體內(nèi)外促進(jìn)GBM遷移、侵襲和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），可能作為GBM的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。盡管治療方法取得了顯著進(jìn)展，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后仍然較差，中位生存期僅為12-15個(gè)月。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤浸潤(rùn)周?chē)恼ＤX組織，使得手術(shù)切除和預(yù)防復(fù)發(fā)具有挑戰(zhàn)性。目前，各種分子標(biāo)志物，包括異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)和表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，被臨床用于評(píng)估預(yù)后和藥物敏感性。盡管許多以前的研究已經(jīng)描述了神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲性生長(zhǎng)的分子機(jī)制，但驅(qū)動(dòng)其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的關(guān)鍵分子機(jī)制仍不清楚。
  
  基因和蛋白質(zhì)表達(dá)調(diào)控的研究一直是膠質(zhì)瘤研究的重點(diǎn)，除了傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)調(diào)控外，表觀遺傳學(xué)調(diào)控也越來(lái)越受到重視，其中蛋白質(zhì)精氨酸甲基化是一種廣泛存在的翻譯后修飾，在各種病理生理過(guò)程和疾病中發(fā)揮著重要作用。蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6(PRMT6)屬于I型PRMT酶家族，其基因位于第1染色體上，編碼一種含有PRMT酶常見(jiàn)催化核心序列的蛋白質(zhì)。研究表明PRMT6是缺氧的新靶點(diǎn)，在腫瘤的有氧糖酵解(瓦氏效應(yīng))過(guò)程中發(fā)揮重要作用。PRMT6還可以通過(guò)組蛋白H3R2me2a的甲基化修飾阻礙DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1的輔助因子UHRF1向染色質(zhì)的招募，從而影響DNA的甲基化，引起腫瘤細(xì)胞普遍的DNA低甲基化狀態(tài)，可見(jiàn)PRMT6具有廣泛的重要功能，但其在癌癥中的生物學(xué)意義尚不明確。
  
  研究進(jìn)展
  
  在本研究中，研究人員首次證明了在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中YTHDF2結(jié)合m6A修飾的APC和GSK3β mRNA，促進(jìn)其降解，從而激活Wnt-β-Catenin通路。此外，研究人員還表明PRMT6和YTHDF2對(duì)膠質(zhì)瘤遷移、侵襲和EMT的影響取決于Wnt-β-Catenin通路的激活。雖然本研究沒(méi)有探討PRMT6對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中m6A修飾的整體影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)PRMT6影響APC和GSK3β mRNA的m6A修飾，因?yàn)檫^(guò)表達(dá)PRMT6降低了這些mRNA的m6A水平。這將蛋白質(zhì)甲基化修飾與RNA甲基化機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，為膠質(zhì)瘤發(fā)展和進(jìn)展的表觀遺傳調(diào)控提供了新的見(jiàn)解。總之，本研究證實(shí)了PRMT6作為轉(zhuǎn)錄因子的輔因子，與CDK9合作促進(jìn)YTHDF2表達(dá)，從而抑制YTHDF2靶基因APC和GSK3β的表達(dá)，并激活Wnt-β-Catenin通路。這些發(fā)現(xiàn)揭示了PRMT6-YTHDF2-Wnt-β-Catenin軸在GBM惡性表型中的作用，為GBM治療提供了潛在的有效治療靶點(diǎn)。
  
  PRMT6通過(guò)YTHDF2促進(jìn)同種異種膠質(zhì)瘤侵襲性生長(zhǎng)和EMT
  
  研究結(jié)論
  
  本研究闡明了PRMT6通過(guò)YTDHF2的轉(zhuǎn)錄上調(diào)激活Wnt-β-Catenin通路，強(qiáng)調(diào)了PRMT6- ythdf2 -Wnt-β-Catenin軸在體外和體內(nèi)環(huán)境中促進(jìn)GBM的遷移，侵襲和EMT的重要性。此外，它還證明了PRMT6小分子抑制劑在體外抑制這些惡性特征的有效性。本研究將蛋白質(zhì)甲基化和RNA甲基化機(jī)制聯(lián)系起來(lái)，為探索GBM發(fā)病和進(jìn)展中的表觀遺傳調(diào)控提供了新的視角。
  
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