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  天津醫(yī)科大學(xué)新研究：發(fā)現(xiàn)加重肝癌侵襲性和免疫治療耐藥性新機(jī)制
  
  2024-04-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年4月12日，天津醫(yī)科大學(xué)于津浦/李祥春共同通訊在《Cell Reports Medicine》上發(fā)表題為“Macrophage-coated tumor cluster aggravates hepatoma invasion and immunotherapy resistance via generating local immune deprivation”的研究論文，在研究中，我們采用先進(jìn)的高重分子分析來發(fā)現(xiàn)一種新的空間結(jié)構(gòu)，稱為巨噬細(xì)胞包被腫瘤簇（macrophage-coated tumor cluster，MCTC），我們發(fā)現(xiàn)它表明預(yù)后不良和更具侵襲性的 HCC。值得注意的是，MCTC 陽性（MCTC） HCC 通常由于排除了瘤內(nèi)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞而抵抗 ICI，盡管它被描述為“免疫熱”腫瘤。然而，通過用 Mac-2 拮抗劑抑制巨噬細(xì)胞相關(guān)凝集素 Mac-2 結(jié)合蛋白（M2BP），我們可以阻止 MCTC 的形成并恢復(fù) T 細(xì)胞浸潤，為提高 HCC 的 ICI 治療效果提供了一條有希望的途徑。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是一種具有顯著侵襲性的癌癥，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率很高。盡管酪氨酸激酶抑制劑已用于一級(jí)和二級(jí)治療，但它們對(duì)總生存期（OS）的改善有限。美國食品和藥物管理局（FDA）加快批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括 PD-1和CTLA-4抗體，預(yù)計(jì)將改變晚期 HCC 的管理。然而，它沒有顯示出對(duì)總生存期的顯著改善。因此，當(dāng)務(wù)之急是揭示HCC免疫治療耐藥性的分子事件，并開發(fā)新的策略來提高ICI治療的療效。
  
  HCC 的 ICI 耐藥性是多方面的，但關(guān)鍵的方面之一涉及腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用。我們之前的研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在 HCC TME 中普遍存在，并且已被證明可以通過 microRNA 介導(dǎo)的機(jī)制促進(jìn) HCC 細(xì)胞遷移和侵襲。此外，TAM有助于TME內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，TAM的密度較高，與預(yù)后不良和ICI耐藥性增加相關(guān)，如在各種癌癥中所見。
  
  新出現(xiàn)的證據(jù)表明，腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的空間配置對(duì)癌癥進(jìn)展至關(guān)重要。例如，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的結(jié)構(gòu)性相互作用與肺癌細(xì)胞的遷移和T細(xì)胞的排除有關(guān)。我們假設(shè)在 HCC 中，TAM 的獨(dú)特空間排列可以通過改變免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)分布來影響 ICI 耐藥性。
  
  研究進(jìn)展
  
  在探索 MCTC 中巨噬細(xì)胞的功能和表型景觀時(shí)，單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）技術(shù)使我們能夠深入了解 3 例 MCTC 和 3 例 MCTC HCC 病例的細(xì)胞組成。利用標(biāo)記基因分析，我們成功地將分析的細(xì)胞分為腫瘤細(xì)胞、T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和 B 細(xì)胞（圖 4A 和 4B）。此外，我們區(qū)分了四個(gè)具有不同特征的巨噬細(xì)胞簇。值得注意的是，MCTC 組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞主要積聚在簇 2 中，表明 MCTC 組織內(nèi)具有特殊的巨噬細(xì)胞表型（圖 4C）。利用先前（馬等人）總結(jié)的scRNA-seq數(shù)據(jù)得出的TAM特征，我們分析了我們的巨噬細(xì)胞表型，并觀察到簇2中的巨噬細(xì)胞明顯表現(xiàn)出與脂質(zhì)相關(guān)（LA-TAM），免疫調(diào)節(jié)（Reg-TAM）和促血管生成（Angio-TAM）表型相關(guān)的特征（圖4D）。這些巨噬細(xì)胞通過它們?cè)诖龠M(jìn)免疫逃避、提供營養(yǎng)和滿足癌細(xì)胞代謝需求方面的作用與腫瘤發(fā)生有關(guān)。比較分析顯示，這些TAM亞群在MCTC HCC組織的巨噬細(xì)胞中顯著上調(diào)，表明其促腫瘤潛力增強(qiáng)（圖4E）。然而，在其他 TAM 亞型中，MCTC 和 MCTC 組織之間沒有觀察到顯著差異。對(duì)簇 2 巨噬細(xì)胞的 GO 分析突出了其在 TME 內(nèi)復(fù)雜相互作用的通路的激活，例如參與抑制 T 細(xì)胞增殖和促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）分化的通路，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞遷移、血管生成和粘附（圖 4F）。這些結(jié)果表明，MCTC HCC中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的免疫抑制和促腫瘤表型。
  
  MCTC HCC 中的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的免疫抑制和促腫瘤表型
  
  我們的研究還闡明了 Trem2 的關(guān)鍵作用，主要在腫瘤浸潤性巨噬細(xì)胞中表達(dá)，并因其免疫抑制作用及其與 ICI 耐藥性的顯著關(guān)聯(lián)而得到認(rèn)可。Trem2 巨噬細(xì)胞主要在簇 2 中觀察到（圖 4G），并且在 MCTC 組織中更豐富，正如 TJMUCH 隊(duì)列 IV 中的 mIF 染色所證實(shí)的那樣（圖 4H）。此外，我們的分析擴(kuò)展到 TJMUCH 隊(duì)列 IV 組織中具有耗盡表型（以 CD39 標(biāo)記）的 Tregs（由 Foxp3 標(biāo)記）和 T 細(xì)胞，它們?cè)谡{(diào)節(jié) TME 內(nèi)的免疫反應(yīng)中起著重要作用。
  
  研究結(jié)果
  
  總之，我們的研究表明，巨噬細(xì)胞包被腫瘤簇（macrophage-coated tumor cluster，MCTC）表示 HCC 中獨(dú)特的空間結(jié)構(gòu)組織，與來自 3 個(gè)內(nèi)部隊(duì)列和 2 個(gè)獨(dú)立外部驗(yàn)證隊(duì)列的 572 例 HCC 病例的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期降低相關(guān)。從機(jī)制上講，腫瘤衍生的巨噬細(xì)胞相關(guān)凝集素 Mac-2 結(jié)合蛋白（M2BP）誘導(dǎo) MCTC 形成并將免疫活性細(xì)胞捕獲在 MCTC 邊緣，以誘導(dǎo)瘤內(nèi)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞排斥和局部免疫剝奪。用 Mac-2 拮抗劑阻斷 M2BP 可能提供一種有效的方法來防止 MCTC 形成，增強(qiáng) T 細(xì)胞浸潤，從而提高 ICI 治療 HCC 的療效。
  
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