《柳葉刀》確認(rèn)世界第2例艾滋病(HIV)感染者治愈案例,停藥兩年半
一年之后，“倫敦病人”繼“柏林病人”正式成為記錄在案的第二位沒有使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物而持續(xù)緩解的艾滋病患者。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間3月10日，醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》（Lancet HIV）在線發(fā)現(xiàn)了英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授Ravindra Kumar Gupta 等人的成果“Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report”。他們將一年前發(fā)表于《自然》（Nature）的一名HIV-1患者在CCR5Δ32/Δ32造血干細(xì)胞移植后的病情評估從“長期緩解（remission）”改為“治愈（cure）”。
目前，這位“倫敦病人”已主動公開自己身份，希望自己的經(jīng)歷能夠鼓勵艾滋病患者積極生活。該患者現(xiàn)年40歲，是一位英國男性公民，于2003年被診斷出患有艾滋病，9年后又被診斷患有霍奇金淋巴瘤(HL)。
值得一提的是，艾滋病被發(fā)現(xiàn)的40年時(shí)間里，此前正式記錄下來被治愈的在全球僅1人，他就是幸運(yùn)的“柏林病人”。1995年，美國人Timothy Ray Brown被確診為艾滋病。2006年，他迎來另一重打擊——致命性的急性髓性細(xì)胞性白血?。ˋML）。在經(jīng)歷一次化療失敗癌癥復(fù)發(fā)后，Brown的主治醫(yī)生Gero Huetter給他提供了一個“一石二鳥”的治療方案，建議徹底清除Brown體內(nèi)帶有艾滋病病毒同時(shí)又已經(jīng)癌變的骨髓細(xì)胞，隨后專門選擇CCR5基因變異的骨髓捐獻(xiàn)者。
，在德國柏林接受治療后，Brown成為了世界上一位也是少有一位徹底治愈艾滋病的患者。
2019年3月6日，Gupta等人在《自然》發(fā)表論文，描述了一名不愿透露姓名的英國男性患者，該患者是一項(xiàng)為艾滋病病毒感染者和血癌患者進(jìn)行移植的項(xiàng)目中的一員，該項(xiàng)目由紐約市的艾滋病研究基金會(Foundation for AIDS Research)資助一個由國際研究人員組成的聯(lián)盟來操作。
這患者隨后也被稱為“倫敦病人”。他于2003年被診斷出患有艾滋病，2012年被診斷患有霍奇金淋巴瘤(HL)，2016年 5月接受了同種異體造血干細(xì)胞移植手術(shù)，供體攜帶兩個突變CCR5Δ32等位基因。
一年前的論文中提到，“倫敦病人”在移植后繼續(xù)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療16個月，隨后臨床小組和患者決定中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，以檢測患者是否真的處于HIV-1緩解期。
常規(guī)檢測證實(shí)，截至一年前論文發(fā)表，患者的病毒載量未檢測到，自停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以來，患者病情已緩解18個月(移植后35個月)。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，他的白細(xì)胞現(xiàn)在不能被依賴CCR5的艾滋病病毒株感染，這表明捐贈者的細(xì)胞已經(jīng)被移植。
Gupta當(dāng)時(shí)提到，“我們已經(jīng)表明，柏林的患者并不是一個特例，通過使用類似的方法已經(jīng)使另一名患者的病情得到緩解，這兩人體內(nèi)艾滋病病毒消除并不是偶然，的確是治療方法起到了作用。”
HIV病毒之所以能夠摧毀人體的免疫力，因?yàn)樗芨腥久庖呦到y(tǒng)中十分重要的CD4＋T淋巴細(xì)胞。絕大多數(shù)HIV入侵免疫細(xì)胞的過程中，需要借助CD4＋T淋巴細(xì)胞表面的兩種“路標(biāo)”蛋白來引路，一種是CD4，另一種就是CCR5。當(dāng)然，還有少數(shù)HIV入侵需要的第二種蛋白是CXCR4而非CCR5。值得一提的是，現(xiàn)北京大學(xué)鄧宏魁教授等人此前即證明了CCR5是 HIV 病毒侵入Τ細(xì)胞的主要受體。
而目前有大概1%的白人天生對艾滋病免疫，在他們身上發(fā)現(xiàn)編碼CCR5蛋白的基因出現(xiàn)了功能突變（CCR5-Δ32），對多數(shù)HIV來說也就失去了“路標(biāo)”作用。
在Gupta 等人此次這篇的論文中，他們繼續(xù)報(bào)道了“倫敦病人”2019年3月至2020年3年之間的進(jìn)展，將隨訪時(shí)間從此前的18個月延長至30個月。
新增的數(shù)據(jù)顯示，停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的30個月內(nèi)，血漿中HIV-1病毒載量一直低于檢測限而無法被檢測到（近來一次測試時(shí)間為2020年3月4日），試驗(yàn)的檢測極限為1拷貝/毫升。
停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后第28個月的時(shí)候，患者的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)是430個細(xì)胞/μL（占總T細(xì)胞的23.5%）。外周血CD4記憶細(xì)胞中檢測到HIV-1 DNA的極低水平陽性信號。
21個月時(shí)，精液中 HIV 病毒載量低于檢測限，未檢測到。腦脊液在25個月時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)正常，HIV-1 RNA低于檢測限。經(jīng)ddPCR檢測，22個月時(shí)的直腸、盲腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸組織標(biāo)本的HIV-1 DNA均為陰性。
27個月的時(shí)候，腋窩淋巴結(jié)組織中檢出少量 HIV 膜糖蛋白基因（env）、LRT 和結(jié)構(gòu)蛋白基因（gag），但沒有檢測到的 DNA 整合酶，證明 HIV 基因組含量低且不完整。RT-PCR 也顯示出相似的結(jié)果，同時(shí)證明了 HIV 包裝信號 ψ 的缺失。這意味著這些少量的 HIV 基因不足以導(dǎo)致 HIV 復(fù)發(fā)。
27個月的時(shí)候，研究人員隨后檢測了患者體內(nèi) CD4 和 CD8 T 細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)患者的 T 細(xì)胞只對 EBV 和 CMV 產(chǎn)生免疫應(yīng)答，而對 HIV gag 無響應(yīng)。
同時(shí)，盡管患者體內(nèi)依舊存在一定量的 HIV 抗體，但這些低親和力的抗體持續(xù)下降。
研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，上述這些證據(jù)證明了該患者的艾滋病已經(jīng)獲得臨床治愈。
他們還用數(shù)學(xué)模型表明，在供體嵌合占HIV靶細(xì)胞總數(shù)80%的情況下，終身緩解(治愈)的概率為98%，在供體嵌合占90%的情況下，終身緩解的概率大于99%。
他們總結(jié)道：這名“倫敦病人”已經(jīng)有30個月的HIV-1緩解期，并且在血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可復(fù)制的病毒，且供體嵌合在外周血T細(xì)胞中維持在99%。我們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)可以表明該例HIV-1治愈。
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