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  復(fù)旦大學(xué)李大強(qiáng)/邵志敏等合作揭示三陰性乳腺癌的潛在治療新靶點(diǎn)
  
  2024-04-10 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年4月3日，復(fù)旦大學(xué)李大強(qiáng)，邵志敏及 Fang-lin Zhang共同通訊在《Science Advances》上發(fā)表題為“SF3A2 promotes progression and cisplatin resistance in triple-negative breast cancer via alternative splicing of MKRN1”的研究論文，研究揭示了SF3A2在TNBC進(jìn)展和順鉑耐藥中以前未知的作用，突出了SF3A2作為TNBC患者的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  乳腺癌（BC）是一種高度異質(zhì)性的疾病，臨床上根據(jù)雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）的表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行分類，以指導(dǎo)治療決策，從而大大改善BC患者的預(yù)后。然而，大約 15% 至 20% 的 BC（稱為三陰性乳腺癌（TNBC））缺乏這些受體的表達(dá)，因此不能從內(nèi)分泌和抗 HER2 治療中獲益，這進(jìn)一步解釋了與其他 BC 亞型相比， TNBC 的侵襲性更強(qiáng)、復(fù)發(fā)風(fēng)險更高、預(yù)后更差?；熑匀皇荰NBC患者全身治療的主要手段。順鉑是一種DNA損傷劑，是目前有效的化療藥物之一，廣泛用于單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合用于治療TNBC。然而，相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)化療耐藥性，終導(dǎo)致治療失敗，這是藥物治療的主要障礙。因此，確定針對TNBC進(jìn)展和化療耐藥性的新治療靶點(diǎn)是當(dāng)務(wù)之急。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了確定促進(jìn)TNBC進(jìn)展的潛在靶標(biāo)，我們使用復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤中心（FUSCC）-TNBC定量蛋白質(zhì)組和RNA測序（RNA-seq）數(shù)據(jù)集分析了136個剪接因子的表達(dá)水平。根據(jù)log2FC（倍數(shù)變化）>1的篩選標(biāo)準(zhǔn)，與相鄰正常組織相比，TNBC標(biāo)本中有84個剪接因子在蛋白質(zhì)水平失調(diào)，而64個剪接因子在mRNA水平失調(diào)（圖1A）。其中，48個剪接因子在蛋白質(zhì)和mRNA水平上均失調(diào)（圖1，B和C，前30名）。我們選擇SF3A2進(jìn)行進(jìn)一步研究，因為它在我們的篩選列表中排名靠前，而且在TNBC中的作用不明確。
  
  SF3A2 在 TNBC 腫瘤中經(jīng)常過表達(dá)，其高表達(dá)表明 TNBC 患者預(yù)后不良。
  
  在 FUSCC-TNBC 隊列中，與正常乳腺組織相比，TNBC 組織中 SF3A2 的表達(dá)水平明顯升高（圖 1、D 和 E）。為了進(jìn)一步驗證這些結(jié)果，我們隨后通過免疫印跡測定法檢測了 20 對 TNBC 和正常組織中 SF3A2 的蛋白質(zhì)水平。正如預(yù)期的那樣，SF3A2在TNBC組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織（圖1，F(xiàn)和G）。此外，我們還分析了公開的CPTAC（臨床蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤分析聯(lián)盟）和TCGA（癌癥基因組圖譜）數(shù)據(jù)集中SF3A2的表達(dá)水平。與 FUSCC-TNBC 隊列的結(jié)果一致，與正常組織相比，SF3A2 在 BC 組織中明顯過表達(dá)，在 TNBC 中的表達(dá)水平高于其他 BC 亞型。此外，Kaplan-Meier 分析表明，SF3A2 水平較高的患者在乳腺癌中的總生存期和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期較短。然而，值得注意的是，與所有乳腺癌患者相比，SF3A2 上調(diào)預(yù)測了 TNBC 患者的疾病預(yù)后更差（圖 1H）?？偟膩碚f，這些結(jié)果表明 SF3A2 在 TNBC 樣本中異常上調(diào)，其較高的表達(dá)預(yù)示著 TNBC 患者的預(yù)后較差。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項研究中，我們將 SF3A2 確定為 TNBC 中的一種癌蛋白，可作為 TNBC 患者的潛在治療靶點(diǎn)。從機(jī)制上講，UBR5 調(diào)節(jié) SF3A2 的泛素化和降解。反過來，SF3A2正向調(diào)節(jié)UBR5的蛋白水平，從而形成調(diào)節(jié)這兩種癌蛋白在TNBC中的表達(dá)水平的反饋回路。SF3A2 至少部分通過促進(jìn) MKRN1 剪接開關(guān)來促進(jìn) TNBC 進(jìn)展。此外，SF3A2 耗竭通過 MKRN1-FADD 通路誘導(dǎo)外源性細(xì)胞凋亡，并通過 DNA 損傷觸發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)細(xì)胞對順鉑治療的敏感性（圖 7L）。
  
  總之，本研究描述了 SF3A2 在 TNBC 進(jìn)展和順鉑耐藥中以前未被識別的作用，表明SF3A2可能是TNBC的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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