廣州醫(yī)科大學、南方醫(yī)科大學聯(lián)合發(fā)文:發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌治療新靶點
3月16日,廣州醫(yī)科大學聯(lián)合南方醫(yī)科大學研究人員在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了研究論文,題為“Gli1-mediated tumor cell-derived bFGF promotes tumor angiogenesis and pericyte coverage in non-small cell lung cancer”。本研究證實Gli1通過調節(jié)肺癌細胞和血管細胞之間的串擾促進腫瘤血管生成。此外,bFGF被發(fā)現(xiàn)是Gli1介導的血管生成增強的關鍵。另外,機制研究揭示了Gli1通過促進bFGF轉錄活性和延長bFGF蛋白穩(wěn)定性來增加bFGF蛋白表達。最后,研究人員還表明,使用GANT-61治療性阻斷Gli1顯著抑制了腫瘤血管生成。本研究結果表明,Gli1是一個有希望減弱NSCLC血管生成的治療靶點。
研究背景
非小細胞肺癌(NSCLC)是常見的肺癌類型,死亡率較高。盡管NSCLC治療取得了許多進展,但NSCLC患者的預后仍然不佳。這些治療方法在選中的患者中已經證明了其前所未有的生存獲益。然而,耐藥性阻礙了其進一步應用。目前,NSCLC患者的生存率僅約20%。因此,有必要識別NSCLC的預后生物標志物并開發(fā)新的治療方法。
NSCLC是一種高度血管化的腫瘤,高微血管密度通常預示著NSCLC患者的不良預后。腫瘤血管生成是NSCLC發(fā)生、發(fā)展和轉移的必要條件。因此,抗血管生成方法已被用于NSCLC治療。許多靶向VEGF-A/VEGFR2信號通路的抗血管生成藥物目前已用于治療NSCLC患者或正在開發(fā)中。這些血管生成抑制劑與檢查點抑制劑、化療和EGFR抑制劑的聯(lián)合使用顯著提高了NSCLC患者的生存率。然而,只有一小部分患者從這些血管生成抑制劑中受益。此外,許多患者表現(xiàn)出抗血管生成藥物(AAD)耐藥性。因此,進一步闡明其作用機制對于開發(fā)有效的NSCLC治療方法是必要的。
Gli1 是鋅指蛋白家族的一員。當Gli1被激活時,它會從細胞質轉位到細胞核,導致下游信號通路的各種靶基因表達和信號轉導。之前的研究表明,Gli1在NSCLC中上調,是NSCLC轉移的關鍵驅動因素。此外,抑制Gli1核轉位可以明顯抑制NSCLC的血管生成,表明Gli1可能參與了NSCLC的血管生成。然而,Gli1是否參與了肺癌細胞和血管細胞之間的細胞間串擾尚不清楚。
研究發(fā)現(xiàn)
抑制腫瘤血管生成是NSCLC很有前景的治療策略,越來越多的AADs被用于NSCLC的治療。然而,AAD耐藥的出現(xiàn)阻礙了其進一步發(fā)展。Gli1是腫瘤發(fā)生和侵襲的關鍵調節(jié)因子。前期研究表明,Gli1在NSCLC組織中水平升高,Gli1通過調控Snail的表達增強NSCLC的轉移。由于腫瘤的轉移需要血管生成,研究人員推測Gli1可能參與了NSCLC的血管生成過程。因此,研究人員驗證了Gli1在NSCLC細胞中過表達促進血管生成。bFGF被確定為gli1介導的促血管生成作用的關鍵調節(jié)因子。此外,Gli1通過促進bFGF轉錄活性和減少bFGF蛋白降解來主動調節(jié)bFGF蛋白水平。另外,藥物抑制Gli1可明顯抑制腫瘤血管生成。綜上所述,本研究為Gli1在NSCLC血管生成中的作用提供了新的機制見解。
研究結果還表明Gli1可能通過正向調節(jié)bFGF的表達促進腫瘤血管生成,bFGF是Gli1介導血管生成和血管成熟的重要下游介質。
Gli1通過增強bFGF轉錄活性和減少bFGF蛋白降解來調節(jié)bFGF的表達
研究結論
總之,本研究表明,Gli1-bFGF軸對NSCLC細胞和血管細胞之間的串擾至關重要。Gli1可能是抑制非小細胞肺癌血管生成的一個有希望的治療靶點。本研究發(fā)現(xiàn)也為非小細胞肺癌細胞和血管細胞之間的串擾提供了新的機制見解。
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