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  中山大學(xué)發(fā)文：揭示乳腺癌靶向治療新策略
  
  2024-03-19 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月16日，中山大學(xué)研究人員在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Activation of Bivalent Gene POU4F1 Promotes and Maintains Basal-like Breast Cancer”。本研究結(jié)果揭示了亞型特異性表觀遺傳激活的TF在促進(jìn)和維持BLBC中起關(guān)鍵作用，表明POU4F1是BLBC的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  乳腺癌是全球常見(jiàn)的癌癥，2020年超越肺癌。基底細(xì)胞樣乳腺癌(BLBC)占乳腺癌的15%-20%，根據(jù)乳腺癌的轉(zhuǎn)錄程序進(jìn)行分類，具有高增殖活性和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)失調(diào)的特點(diǎn)。大約75%的BLBC是三陰性乳腺癌(TNBC)，不表達(dá)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)。因此，內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療無(wú)效，手術(shù)和化療仍然是主要的治療方法。BLBC的固有侵襲性臨床行為，加上缺乏有效的分子靶點(diǎn)，導(dǎo)致BLBC的預(yù)后不良。盡管BLBC的遺傳信息豐富，但尚未發(fā)現(xiàn)BLBC的明確遺傳致癌驅(qū)動(dòng)因素。因此，探索BLBC的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。
  
  轉(zhuǎn)錄失調(diào)是癌癥的標(biāo)志，可作為癌癥發(fā)生和進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)因素。越來(lái)越多的研究證實(shí)，轉(zhuǎn)錄失調(diào)程序可以由轉(zhuǎn)錄因子(TF)控制，這些轉(zhuǎn)錄因子是參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。有限的TFs在特定的癌癥類型中過(guò)度活躍，代表了一種獨(dú)特的藥物靶標(biāo)。例如，ERα是調(diào)節(jié)乳腺癌腔內(nèi)表型的主要TF之一，也是內(nèi)分泌治療的關(guān)鍵靶標(biāo)。然而，BLBC的主要TF及其潛在的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  為了研究POU4F1在BLBC中的生物學(xué)功能，研究人員首先通過(guò)qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡驗(yàn)證了POU4F1在BLBC細(xì)胞系中的獨(dú)特高表達(dá)。然后通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立的小干擾RNA(siRNA)在BLBC細(xì)胞系中沉默POU4F1，并使用qRT-PCR和蛋白質(zhì)印跡驗(yàn)證沉默效率。通過(guò)CCK8細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)和EdU實(shí)驗(yàn)確定，沉默POU4F1顯著抑制BLBC細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，沉默POU4F1在實(shí)驗(yàn)中均顯著降低了BLBC細(xì)胞的克隆形成能力，并抑制了BLBC細(xì)胞的遷移和侵襲能力，但對(duì)BLBC細(xì)胞的凋亡沒(méi)有影響。一致的是，過(guò)表達(dá)POU4F1增強(qiáng)了BLBC細(xì)胞的遷移和侵襲能力。
  
  研究人員還將靶向POU4F1的shRNA穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞和非靶向?qū)φ誷hRNA分別接種到裸鼠的脂肪墊中。研究結(jié)果表明，POU4F1是BLBC腫瘤生長(zhǎng)和惡性表型(包括增殖、集落形成、遷移和侵襲)所必需的。
  
  POU4F1是BLBC惡性表型的必要條件
  
  數(shù)據(jù)表明，POU4F1通過(guò)激活細(xì)胞周期相關(guān)通路，主要是G1/S相變，驅(qū)動(dòng)BLBC惡性進(jìn)展。
  
  研究結(jié)果還表明,POU4F1通過(guò)CDK2/EZH2軸調(diào)節(jié)ERα表達(dá)。另外，靶向POU4F1不僅抑制了BLBC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而且通過(guò)ERα的重新表達(dá)和下游信號(hào)的再激活，使BLBC異種移植物對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。
  
  研究結(jié)論
  
  總之，研究人員發(fā)現(xiàn)POU4F1是BLBC特異性過(guò)度活躍的TF，其表達(dá)與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，導(dǎo)致患者不良預(yù)后，靶向POU4F1可抑制BLBC的惡性表型，并重新激活ERα表達(dá)，使其具有抗雌激素敏感性，因此，靶向POU4F1可能成為未來(lái)結(jié)合內(nèi)分泌治療BLBC的一種潛在治療策略。
  
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