PET/CT技術在前列腺癌中的應用
作者：韓為清，青海省第五人民醫(yī)院影像科；李春娟，雞西市雞礦醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；車舒平，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院影像科
全世界每年有超過100萬男性被診斷患有前列腺癌，其中30多萬人因此而死亡；近年來，得益于前列腺癌診斷和治療方法的迅速發(fā)展，患者的5年相對生存率已經(jīng)從1999—2001年的73.4%（95%CI72.9%～73.9%）提升到了2005—2007年的81.7%（95%CI81.3%～82.1%）。
近期進行臨床試驗的幾種新藥物也使患者的總體生存率有所提高，未來幾年可能會進一步改善前列腺癌患者的治療和生存狀況。前列腺癌的治療成本一直在增加，2009年歐盟范圍內(nèi)患者的治療總成本為84.3億歐元。治療的高成本突顯出需要改進醫(yī)療界的溝通與合作，從前列腺癌患者的診斷、治療到后期生成臨床試驗相關數(shù)據(jù)以及臨床決策都需要各方面醫(yī)療專家的溝通與協(xié)作。
前列腺的影像學評價方法有很多種，包括CT、骨顯像、經(jīng)直腸超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）。目前，臨床診療指南對中、高危前列腺癌患者的疾病分期推薦使用傳統(tǒng)成像方式，包括CT或MRI檢測。但由于這種解剖成像技術對轉移灶的識別依賴于細胞形態(tài)學特征，病灶閾值較低，易漏診，所以無法對轉移性疾病作出準確的診斷。
臨床上對腫瘤進行精準定位和分期的需求催生了多種替代成像方法，迄今，有效的是PET/CT和PET/MRI技術。融合成像使高分辨3D解剖與功能性信息相互融合補充?，F(xiàn)就PET/CT在前列腺癌檢測中的應用予以綜述。
1.18F-NaFPET/CT
18F-氟化鈉（18F-NaF）是一種正電子發(fā)射體，可與新骨形成部位的成骨細胞相結合，因此，當采集到18F-NaF的濃聚時，既可能是骨骼的良性生長，也可能是惡性過程引起的。與常規(guī)的99Tc-亞甲基二膦酸鹽（technetium-methylene diphosphonate，99Tc-MDP）技術相比，18F-NaFPET/CT技術具有血漿蛋白結合率低、骨吸收快、空間分辨力高和靶本底比值增加等優(yōu)點。
利用標準攝取值（standard uptak evalue，SUV）可以有效區(qū)分轉移的癌變組織和良性組織區(qū)域。此外，由于在發(fā)生溶骨性病變的病灶周圍通常有一層成骨活性細胞存在，18F-NaFPET/CT還可以檢測出溶骨性病變和胚性骨性病變。
1.1原發(fā)腫瘤分期
研究表明，18F-NaFPET/CT對骨病變檢測的靈敏度和特異度均較好，其高靈敏度甚至優(yōu)于膽堿PET/CT。很多研究者推薦使用18F-NaFPET/CT進行骨轉移的檢測，也有其他的報道稱通過18F-NaFPET/CT發(fā)現(xiàn)轉移灶后，卻并沒有直接影響治療方案的改變。此外，18F-NaFPET/CT陽性浸潤位置的發(fā)現(xiàn)與驗證也存在難度。數(shù)據(jù)顯示，18F-NaFPET/CT是超半數(shù)患者的主要檢測方式，但因這一檢測結果而進行治療方案調(diào)整的只有12.5%～15.8%。
1.2復發(fā)監(jiān)測與再分期及改良方法
有幾項研究針對前列腺癌復發(fā)的18F-NaFPET/CT檢測進行了研究，其中一項涵蓋了37例復發(fā)患者，結果顯示這一方法的靈敏度和特異度分別為42.9%和82.6%。這種在復發(fā)階段與初期階段截然相反的靈敏度和特異度值得進一步關注。除單純的定性檢測外，18F-NaFPET/CT檢測陽性病灶的半定量SUV檢測也可用于鑒別良惡性疾病，例如，在去勢抵抗性前列腺癌患者中，SUVmax＞45表示惡性病變。對整個治療過程進行回顧時發(fā)現(xiàn)，當SUV增加的比例＞50.4%時，預示著患者較差的腫瘤預后。
2.膽堿PET/CT
膽堿PET/CT是目前針對前列腺癌檢測應用廣泛的顯像手段。細胞發(fā)生惡變和快速分裂時，膽堿激酶的活性增加，細胞膜的生物合成活躍，使得細胞內(nèi)磷脂酰膽堿大量生成，與正常組織部位形成了區(qū)分，以此對前列腺癌患者進早期診斷和鑒別。應用放射性標志物11C和18F的膽堿PET/CT功效類似，兩者均顯著優(yōu)于氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，18F-FDG）。
與11C膽堿示蹤劑相比，18F膽堿示蹤劑的半衰期（T1/2）更長（109.8min比20.4min），因此，18F膽堿示蹤劑更適合在無現(xiàn)場回旋加速器的PET中心使用，但它也會在注射后幾分鐘內(nèi)排放到尿液中，使得對疾病的評估產(chǎn)生一定的困難。
膽堿示蹤劑用于前列腺癌病灶定位和疾病分期的優(yōu)缺點已經(jīng)有很多研究報道過，對于直徑≥5mm的結節(jié)，11C膽堿示蹤劑有很好的靈敏度，但對于較小的結節(jié)，其靈敏度僅為4%。此外，彌漫性高攝取區(qū)往往是良性前列腺癌組織，采用SUVmax半定量檢測法也無法區(qū)分良性與惡性組織。11C膽堿示蹤劑對腫瘤病灶和前列腺外擴張檢測的準確性均在MRI之下。
2.1原發(fā)腫瘤分期
膽堿PET/CT檢測前列腺癌原發(fā)期淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）的靈敏度也不盡如人意。由于PET/CT掃描儀的空間分辨率有限（4～5mm）以及某些結節(jié)示蹤劑的代謝吸收率低，使得結果呈現(xiàn)較高的假陰性率，在與組織病理學金標準比較后，得到的靈敏度和特異度分別為45%～56%和94%～96%。但在高D'Amico風險的前列腺癌患者和LNM＞5mm的患者中，這一檢測的靈敏度有顯著提升。
研究人員比較了膽堿PET/CT和其他影像學檢查方法在原發(fā)性LNM腫瘤分期中的作用，雖然膽堿PET/CT在LNM分期檢測方面的準確性一直優(yōu)于CT，但其與MRI擴散加權成像相比的優(yōu)越性尚不十分明顯。但也有研究結果顯示，膽堿PET/CT具有顯著的優(yōu)勢，研究者通過事后多重比較法校正了表觀擴散系數(shù)和SUV閾值，以此優(yōu)化對于LNM的檢測，發(fā)現(xiàn)這兩種模式均優(yōu)于細胞轉移浸潤檢測系統(tǒng)。
對于前列腺癌患者骨轉移情況的檢測，膽堿PET/CT一直以來均被與99Tcm-MDP骨顯像法、MRI、18F-NaFPET/CT進行比較，膽堿PET/CT在這些研究結果中均顯示出了高度的準確性、更高的圖像分辨率和檢測骨轉移的能力。有研究認為，與18F-NaFPET/CT相比，膽堿PET/CT靈敏度低，但特異度更高，但也有綜述類文獻認為兩者的精準度類似。
2.2復發(fā)監(jiān)測與再分期
對于復發(fā)患者來講，膽堿PET/CT只能檢測到54%～73%的局部復發(fā)病灶，與MRI相比，表現(xiàn)顯著不足。一項納入29項研究結果的薈萃分析研究明確了檢測的參考標準，發(fā)現(xiàn)膽堿PET/CT檢測的混合靈敏度為61%。膽堿PET/CT的診斷價值主要在患者初期治療失敗后發(fā)生LNM時，雖然準確度與原發(fā)診斷相近，但檢出率已經(jīng)遠超F(xiàn)DG-PET和MRI。同時，對復發(fā)患者的檢測，膽堿PET/CT的檢測結果已可以被有效地用于指導臨床進行位點特異性治療，放療期間，膽堿PET/CT引導下的靶區(qū)體積勾畫以及藥物劑量選擇可以增加患者的無病生存率。
一些試驗和回顧性研究建議在淋巴結復發(fā)數(shù)量有限、狀態(tài)良好并有較長生存預測期的患者中可以考慮應用標準盆腔淋巴結清掃術（standard pelvic lymphnode dissection，sPLND）進行治療。Scalzi等首先證明了膽堿PET/CT引導位點特異性sPLND的可行性，在有或無激素輔助治療的情況下獲得理想的治療效果［前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）＜0.2ng/mL］，中位隨訪時間為81.1個月時，38%的患者沒有臨床復發(fā)。在慎重選擇的情況下，sPLND可以延緩系統(tǒng)性治療的實施和隨之而來的閹割抗性的發(fā)生。
此外，另一項研究也證明，使用sPLND進行輔助放療可以有效控制腫瘤的進程，5年生存率可達70.7%。通過對骨轉移瘤認識的提高，膽堿PET/CT對于前列腺癌復發(fā)分期的診斷價值也在提升。14.6%的骨掃描陰性患者在復發(fā)后通過膽堿PET/CT進行生化復發(fā)檢查發(fā)現(xiàn)有隱匿性骨病變，膽堿PET/CT診斷效力與MRI一致。膽堿PET/CT的另外一個優(yōu)點是可以鑒別溶骨性病變，及時糾正治療方案，防止病情的惡化。有薈萃分析表明，對于原發(fā)性前列腺癌的診斷，不同時期的低靈敏度為49.2%。
對于復發(fā)的患者，膽堿PET/CT的靈敏度和特異度分別為85%和88%，原發(fā)階段（11%～100%）和復發(fā)階段（21%～82%）檢出率的區(qū)別主要是由于研究群體、研究規(guī)模、設備和操作者的技術水平等導致的。
2.3改良策略
為確定膽堿PET/CT適人群，一些研究按照PSA濃度、PSA動力學、腫瘤分期的方法來對患者群進行劃分。較好閾值的設定，可以較大限度地檢測到腫瘤的轉移，并減少陰性結果的出現(xiàn)，當PSA＞25ng/mL時，大多數(shù)膽堿PET/CT報告的靈敏度可以達到80%以上。但為了能在治療的窗口期有效地對分次立體定向放療進行引導，膽堿PET/CT需要在患者復發(fā)治療失敗后低水平PSA的情況下確認自身診斷的有效性和準確率。有研究發(fā)現(xiàn)，在PSA＜0.5ng/mL的患者中，21%可被膽堿PET/CT檢測到局部或遠端復發(fā)的病灶。
為了提高這一范圍內(nèi)的檢出率，Nanni等發(fā)現(xiàn)，PSA倍增時間是膽堿PET/CT陽性結果的重要預測因子，在PSA倍增時間＜6個月的患者中，前列腺癌患者的檢出率顯著增加。總體來講，膽堿PET/CT更適用于PSA＞2ng/mL、PSA倍增時間＜6個月的患者的檢測。
與PSA相比，雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy，ADT）對膽堿PET/CT檢測準確性的影響尚不清楚。但ADT對雄激素敏感和耐藥的前列腺癌細胞在膽堿PET/CT示蹤劑的攝取上有不同的影響，另外，在激素原發(fā)性前列腺癌患者體內(nèi)，ADT治療后，膽堿PET/CT的信號強度會減弱；阿比特龍、恩扎魯安等新的ADT藥物治療過的患者中也出現(xiàn)了類似的膽堿PET/CT信號減弱的現(xiàn)象。恰恰相反，在生化復發(fā)的患者中，ADT治療后的信號衰減并不明顯，可能是由于雄激素抵抗性前列腺癌細胞的增加導致的。但ADT對于去勢抵抗性前列腺癌患者的影響由于沒有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)可進行比較，因此無法很好地給出評價。
2.4對臨床決策的影響
膽堿PET/CT具有一定的診斷價值，ADT治療的生化復發(fā)患者若11C-膽堿PET/CT檢測結果陽性，則預示著患者腫瘤特異性生存期的縮短；依據(jù)膽堿PET/CT的檢測結果，不同的患者群體中都有一定比例患者（46.7%～48%）的治療策略發(fā)生了相應的改變，但這些改變是否會使患者有更好的生命預期還不得而知。雖然膽堿PET/CT的靈敏度較低，但它仍然是對患者進行前列腺癌分期的一個很好的選擇，尤其是對于治療失敗復發(fā)的患者。膽堿PET/CT已經(jīng)在世界范圍內(nèi)迅速應用于臨床，但在有前瞻性研究可以確認膽堿PET/CT結果準確度的提升可以改善患者預后之前，臨床工作者對結果的解釋仍需慎重。
3.18F-氟環(huán)丁烷羧酸（18F-FACBC）PET/CT
18F-FACBC是一種人工合成的氨基酸類似物，它利用癌細胞需要額外能源以及額外轉運底物的特點，被用作前列腺癌檢測的顯像劑。由于在體內(nèi)良好的生物分布形式以及腎臟排泄緩慢的特點，使18F-FACBC成為檢測轉移性病變的理想顯像劑。此外，18F-FACBC半衰期長，作為放射性示蹤劑使用時不需要現(xiàn)場回旋加速器。18F-FACBC的主要缺點是可以被良性的前列腺炎性組織非特異性吸收。
3.1病灶檢測與原發(fā)腫瘤分期
由于存在著非特異性的攝取，18F-FACBCPET/CT在檢測原發(fā)病灶的定位中表現(xiàn)不佳，靈敏度和特異度均低于MRI。當MRI與18F-FACBCPET/CT聯(lián)合應用時，陽性預測值會達到較高值，因此，18F-FACBC雖然不是一種原發(fā)腫瘤定位的獨立檢測方式，但可以作為一種有效的輔助檢測手段。18F-FACBCPET/CT在前列腺癌初始分期上的檢測結果與細胞轉移浸潤檢測系統(tǒng)的檢測有很高的一致性，但并不能發(fā)現(xiàn)＜5mm的結節(jié)病灶；美國和歐洲醫(yī)學界正在進行一項3b期的臨床研究，來評估18F-FACBCPET/CT對前列腺癌患者初始分期的作用。
3.2復發(fā)監(jiān)測與再分期
18F-FACBCPET/CT對治療失敗后的復發(fā)患者檢測是十分準確的。在一個疑似復發(fā)的隊列研究中，18F-FACBCPET/CT對骨顯像檢測陰性結果的患者復發(fā)檢測的靈敏度為90.2%，特異度為40%；對結節(jié)性復發(fā)和遠端復發(fā)檢測的靈敏度和特異度分別為55%和96.7%，這一結果遠超前列腺特異性膜抗原靶向的111In-capromab pendetide單光子發(fā)射計算機斷層成像和增強CT。
另一個前瞻性研究的結果則表明，18F-FACBCPET/CT的準確性與11C膽堿PET/CT相近。但在亞組分析中，18F-FACBCPET/CT在所有依據(jù)PSA濃度進行分組的亞組中，檢測靈敏度均高于11C膽堿PET/CT。此外，18F-FACBC在體內(nèi)分布情況更有利，檢測的病變范圍更廣，在的一項涵蓋251例患者的薈萃分析研究中，18F-FACBCPET/CT檢測的曲線下面積可達0.93。
3.3對臨床決策的影響
在臨床實踐中，18F-FACBCPET/CT對40%以上患者的放療治療方案產(chǎn)生了影響，使治療方案發(fā)生了改變。但與膽堿PET/CT一樣，這些檢測所致的改變是否對患者的治療和預后產(chǎn)生了積極的效應，目前尚不明確。作為膽堿PET/CT的代替者，18F-FACBC PET/CT檢測對象為復發(fā)性結節(jié)直徑為5～15mm的前列腺癌患者。
4.小結
盡管人們對于PET應用于前列腺癌檢測熱情高漲，但目前這一技術還需要進一步的完善以達到改善患者治療方案及預后的目的。首先，在腫瘤初始分期階段，需要明確界定轉移性患者的臨床病理特征，這樣，不同顯像劑之間的檢測率和準確性信息才具備可比性。此外，前列腺癌患者原發(fā)和復發(fā)階段的一些轉移性發(fā)現(xiàn)的意義需要加以探討。
腫瘤患者的影像學檢查結果僅是一張快照，并不能反映整個疾病的動力學進程，為了更好地理解這一過程，持續(xù)跟蹤PET/CT檢查可以用來勾畫病變的自然發(fā)展進程。反過來，病變的形式也與整個疾病進展和生存相關。雖然還有很多問題亟待解決，但PET/CT有潛力為臨床患者提供優(yōu)異的診斷能力，從而顯著改進對前列腺癌的診斷方式和治療管理方式。
來源：韓為清,李春娟,車舒平.PET/CT技術在前列腺癌中的應用[J].醫(yī)學綜述,2019(22):4535-4539+454
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