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  促進(jìn)腫瘤發(fā)生和進(jìn)展！中山大學(xué)發(fā)文：揭示癌癥治療新靶點(diǎn)
  
  2024-03-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月11日，中山大學(xué)方樂(lè)堃研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“NSUN2 promotes colorectal cancer progression by enhancing SKIL mRNA stabilization”。本研究強(qiáng)調(diào)了NSUN2通過(guò)m5c - ybx1依賴的SKIL轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定在CRC的初始和進(jìn)展中的重要性，為CRC提供了一個(gè)有前景的靶向治療策略。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常見(jiàn)癌癥。手術(shù)是根治性治療的重頭戲。然而，大多數(shù)CRC患者因診斷晚和治療方式無(wú)效而死亡。因此，迫切需要針對(duì)CRC的新型治療靶點(diǎn)。
  
  SKIL,也稱為SnoN，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)向控制器。在哺乳動(dòng)物中，SnoN在胚胎和成人組織中廣泛表達(dá)。SKIL在許多癌細(xì)胞和組織中表達(dá)水平升高，包括來(lái)自非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和乳腺癌的細(xì)胞。有證據(jù)表明，SKIL與Hippo通路的多個(gè)組分相互作用，抑制大腫瘤抑制因子激酶2(Lats2)與TAZ的結(jié)合，致使TAZ穩(wěn)定。此外，SKIL通過(guò)上調(diào)TAZ/自噬軸和抑制STING通路促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的腫瘤發(fā)生和免疫逃逸。相反，一些研究表明SKIL發(fā)揮腫瘤抑制作用。比如，沉默SKIL增加了食管鱗癌細(xì)胞系的增殖，表明了SKIL在腫瘤發(fā)生中的復(fù)雜作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究NSUN2對(duì)CRC細(xì)胞行為的影響，研究人員使用shRNAs敲低NSUN2，并通過(guò)蛋白印跡法確定其效率。利用誘導(dǎo)細(xì)胞和克隆形成實(shí)驗(yàn)來(lái)探索NSUN2對(duì)CRC細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用。此外，重新引入NSUN2挽救了CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)。同樣，克隆形成實(shí)驗(yàn)表明，NSUN2促進(jìn)了克隆形成能力。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在NSUN2被敲低后，遷移細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。相比之下，上調(diào)NSUN2增加了細(xì)胞的遷移能力。挽救實(shí)驗(yàn)表明，NSUN2參與了促進(jìn)CRC細(xì)胞遷移的進(jìn)程，這進(jìn)一步證實(shí)了NSUN2的致癌作用。
  
  另外，研究人員將穩(wěn)定感染的DLD1細(xì)胞接種到裸鼠的腹側(cè)，觀察NSUN2對(duì)異種移植瘤生長(zhǎng)的影響。與對(duì)照組相比，NSUN2敲低組的腫瘤大小和重量明顯降低，而重新引入NSUN2后可以挽救?？偟膩?lái)說(shuō)，這些結(jié)果表明，NSUN2在體內(nèi)外均促進(jìn)CRC生長(zhǎng)。
  
  研究人員還設(shè)計(jì)了挽救性功能實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)表明，SKIL過(guò)表達(dá)恢復(fù)了NSUN2敲低對(duì)CRC細(xì)胞增殖、克隆形成和遷移的抑制作用，相反，SKIL敲低消除了NSUN2促進(jìn)CRC細(xì)胞克隆形成、細(xì)胞增殖和遷移的作用。研究人員將shNSUN2和PLVX-SKIL處理過(guò)或未處理的DLD1細(xì)胞接種到裸鼠的側(cè)腹部。結(jié)果顯示，NSUN2敲低抑制了腫瘤生長(zhǎng)，降低了腫瘤重量和Ki67表達(dá)水平，而SKIL過(guò)表達(dá)則挽救了這些效果?？傊?，SKIL是促進(jìn)CRC惡性腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
  
  NSUN2 - SKIL軸在體內(nèi)和體外都能促進(jìn)結(jié)直腸癌的進(jìn)展
  
  研究結(jié)論
  
  總之，本研究結(jié)果證明了SKIL在CRC中的致癌作用，并將其作為CRC患者預(yù)后指標(biāo)的潛力。本研究結(jié)果揭示了通過(guò)m5C修飾調(diào)節(jié)SKIL表達(dá)的新機(jī)制，這表明SKIL表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制是表觀遺傳學(xué)介導(dǎo)的，并且抑制SKIL中的m5C修飾可能對(duì)CRC患者有治療作用。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明NSUN2通過(guò)SKIL促進(jìn)了CRC的發(fā)展。在CRC腫瘤組織中，NSUN2和SKIL的蛋白表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)。因此，進(jìn)一步研究SKIL和NSUN2介導(dǎo)的m5C修飾在CRC中的協(xié)同抗癌作用是有意義的。
  
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