顧臻團(tuán)隊(duì)凍干組織遞藥技術(shù)，賦能CAR-T治療實(shí)體瘤
CAR-T細(xì)胞療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞療法）在治療B細(xì)胞淋巴瘤方面表現(xiàn)出了卓越療效。然而，CAR-T細(xì)胞療法對(duì)占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤的效果仍然差強(qiáng)人意。許多挑戰(zhàn)阻礙了CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的活性，包括實(shí)體瘤致密的細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致T細(xì)胞浸潤(rùn)不良，以及抑制性腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)和衰竭。
目前，有一些研究通過(guò)控制T細(xì)胞釋放、模擬淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞激活信號(hào)或通過(guò)合成抗原呈遞細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的局部擴(kuò)增等方法，設(shè)計(jì)出了增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的方法。
淋巴結(jié)（Lymph nodes，LNs）是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵器官，負(fù)責(zé)T細(xì)胞的啟動(dòng)、激活和耐受。T細(xì)胞的活性和功能高度受淋巴結(jié)的調(diào)節(jié)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)包含不同的細(xì)胞，共同檢測(cè)和響應(yīng)病原體來(lái)源的抗原。
2024年3月6日，浙江大學(xué)藥學(xué)院顧臻教授、李洪軍研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院趙鵬主任醫(yī)師等在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Lyophilized lymph nodes for improved delivery of chimeric antigen receptor T cells 的研究論文。
該研究在國(guó)際上首次提出了用冷凍干燥技術(shù)凍干的淋巴結(jié)來(lái)裝載CAR-T細(xì)胞的新策略，提高對(duì)實(shí)體瘤的遞送，并抑制手術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)。這種組織介導(dǎo)細(xì)胞釋放的組織遞藥策略，有望實(shí)現(xiàn)多種細(xì)胞和治療藥物的受控釋放，具有長(zhǎng)期活性和增強(qiáng)功能。
淋巴結(jié)提供了一個(gè)專(zhuān)門(mén)的結(jié)構(gòu)，支持T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的平衡。免疫細(xì)胞的相互作用和運(yùn)輸在淋巴結(jié)中有序地進(jìn)行。血液中的重要營(yíng)養(yǎng)素和生長(zhǎng)因子通過(guò)高內(nèi)皮細(xì)胞微靜脈（HEV）進(jìn)入淋巴結(jié)，而成纖維細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞分泌的趨化因子增強(qiáng)細(xì)胞的招募和生存。在原發(fā)性腫瘤的解剖過(guò)程中，通常會(huì)摘除區(qū)域淋巴結(jié)，以提供預(yù)后信息并識(shí)別結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移。因此，淋巴結(jié)也可以用來(lái)生成一種生物相容的自體材料來(lái)遞送治療藥物，包括CAR-T細(xì)胞。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種通過(guò)凍干的患者來(lái)源的淋巴結(jié)來(lái)遞送CAR-T細(xì)胞以抑制術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的新策略。凍干淋巴結(jié)（L-LNs）可以形成T細(xì)胞大小的隔室來(lái)容納CAR-T細(xì)胞，同時(shí)保持基質(zhì)框架和細(xì)胞因子和趨化因子的內(nèi)容物，這些都是CAR-T細(xì)胞生存和擴(kuò)增的關(guān)鍵。
研究團(tuán)隊(duì)指出，自體組織中獲取淋巴結(jié)可避免移植排異反應(yīng)，將其凍干并裝載CAR-T細(xì)胞（CAR T@L-LNs）后植入腫瘤部位，凍干淋巴結(jié)和CAR-T細(xì)胞整合的過(guò)程僅需數(shù)小時(shí)，柔韌的CAR-T@L-LNs可以在超聲引導(dǎo)下通過(guò)腫瘤旁的留置導(dǎo)管導(dǎo)入術(shù)后切除部位（這是大多數(shù)手術(shù)中常用的術(shù)后引流方法）。此外，在腫瘤切除手術(shù)之前，還可以通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)獲得淋巴結(jié)。
該研究顯示，CAR-T細(xì)胞可以有效地裝載到凍干淋巴結(jié)中，其未改變的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞因子和趨化因子含量促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的存活和激活。
在人宮頸癌細(xì)胞系來(lái)源的小鼠模型和患者來(lái)源的胰腺癌PDX小鼠模型中，通過(guò)凍干淋巴結(jié)遞送間皮素（mesothelin）靶向的CAR-T細(xì)胞，相比使用含有T細(xì)胞支持細(xì)胞因子的水凝膠遞送，更有效地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。此外，在治療期間沒(méi)有觀察到小鼠模型體重的顯著改變。免疫組織化學(xué)分析表明，CAR-T細(xì)胞甚至存在于腫瘤部位，并在治療后第30天仍表現(xiàn)出腫瘤殺傷活性，而水凝膠遞送幾乎無(wú)法讓CAR-T細(xì)胞維持這么長(zhǎng)時(shí)間。
凍干淋巴結(jié)遞送CAR-T細(xì)胞在患者來(lái)源的胰腺癌PDX小鼠模型中的治療效果
總的來(lái)說(shuō)，凍干淋巴結(jié)（L-LNs）促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的增殖并保持了CAR-T細(xì)胞的記憶表型，從而提高了抗腫瘤效果。該研究提出的組織介導(dǎo)細(xì)胞釋放的組織遞藥策略，有望實(shí)現(xiàn)多種細(xì)胞和治療藥物的受控釋放，具有長(zhǎng)期活性和增強(qiáng)功能。此外，該技術(shù)還可以進(jìn)一步擴(kuò)展到將其他凍干器官或組織作為藥物和細(xì)胞的天然儲(chǔ)存庫(kù)，以協(xié)同治療不同疾病。
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