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  廈門大學(xué)/上海交大季天海團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤治療新藥
  
  2024-03-06 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  3月4日，廈門大學(xué)/上海交大季天海研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“Metabolic remodeling by the PD-L1 inhibitor BMS-202 significantly inhibits cell malignancy in human glioblastoma”。研究結(jié)果表明，BMS-202在體外和體內(nèi)均明顯抑制GBM細(xì)胞的增殖。此外，它還具有體外阻斷細(xì)胞遷移和侵襲的功能。綜上所述，研究人員得出結(jié)論，BMS-202是一款很有前景的治療候選藥物，通過重塑GBM患者的細(xì)胞代謝方案，從而提高患者的生存率。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的侵襲性腦腫瘤，發(fā)病率為5.8/10萬，5年生存率<10%，中位生存期14.6個(gè)月。目前，高級(jí)別膠質(zhì)瘤的診斷和治療仍有較大的改進(jìn)空間，如成本高、耐藥性強(qiáng)、跨血腦屏障能力差等。CA-170、JQ1、BMS-202等小分子藥物是克服上述困境的一種途徑。
  
  在GBM的發(fā)生發(fā)展中多種因素和機(jī)制發(fā)揮重要作用。支鏈氨基酸(BCAAs)是合成谷氨酸的主要氮源，而谷氨酸是分解代謝和合成代謝的關(guān)鍵底物，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)不可或缺。因此，針對(duì)BCAAs的治療將有可能改善腫瘤治療。程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)通常在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，并影響PI3K/AKT信號(hào)通路，從而替代重塑BCAAs的產(chǎn)生。然而，目前尚不清楚BCAA的代謝是否與GBM中PD-L1的表達(dá)有關(guān)。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員首先使用CCK-8實(shí)驗(yàn)評(píng)估了BMS-202在GBM細(xì)胞中的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，在BMS-202(10 μM)處理24小時(shí)后，U251和LN229細(xì)胞的細(xì)胞活力顯著降低(p < 0.01)，而正常膠質(zhì)細(xì)胞系(HEB)的細(xì)胞活力沒有顯著影響。此外，來自荷瘤裸鼠異種移植物的數(shù)據(jù)支持BMS-202在體內(nèi)顯著抑制U251細(xì)胞的生長(zhǎng)?？傊?，這些體內(nèi)外數(shù)據(jù)表明，BMS-202在不影響正常膠質(zhì)細(xì)胞的情況下顯著抑制GBM細(xì)胞的生長(zhǎng)，這意味著其在GBM抗腫瘤應(yīng)用中有一個(gè)安全的治療窗口。
  
  BMS-202抑制GBM細(xì)胞株的惡性細(xì)胞生長(zhǎng)
  
  其次，研究人員進(jìn)一步評(píng)估了BMS-202在細(xì)胞遷移和侵襲中的作用，有趣的是，BMS-202在25 μM時(shí)顯著抑制了細(xì)胞遷移，在10 μM時(shí)抑制了細(xì)胞侵襲，同樣，研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過程的關(guān)鍵因子。
  
  之后，研究人員進(jìn)一步研究了BMS-202對(duì)GBM細(xì)胞表面或細(xì)胞質(zhì)中PD-L1表達(dá)的抑制活性。首先，研究人員使用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)了10 μM BMS-202處理24 h后U251細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)。有趣的是，U251細(xì)胞表面的PD-L1在IFN-γ刺激下顯著增加(p < 0.05)，而在上述相同條件下，用BMS-202處理時(shí)，增加不顯著。同時(shí)，研究人員分別使用RT-PCR和蛋白質(zhì)印跡分析進(jìn)一步檢測(cè)了BMS-202處理U251細(xì)胞中PD-L1的mRNA和蛋白水平。出乎意料的是，結(jié)果顯示它對(duì)PD-L1的mRNA和蛋白水平?jīng)]有顯著影響。然而，它對(duì)轉(zhuǎn)染靶向PD-L1的siRNA的U251細(xì)胞的細(xì)胞遷移有顯著的抑制作用。
  
  綜上，結(jié)果表明BMS-202通過影響細(xì)胞表面PD-L1的活性，而不是影響其轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，顯著抑制GBM細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，BMS-202作為抑癌劑，通過抑制腫瘤惡性表型，抑制PD-L1，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中發(fā)揮代謝重塑作用。
  
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