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  南京醫(yī)科大學(xué)曹遠(yuǎn)東教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)食管鱗癌治療新靶點(diǎn)
  
  2024-03-05 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2月24日，南京醫(yī)科大學(xué)曹遠(yuǎn)東教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“DNA polymerase iota promotes EMT and metastasis of esophageal squamous cell carcinoma by interacting with USP7 to stabilize HIF-1α”的研究論文，本研究結(jié)果揭示了一種新的前饋分子軸HIF-1α-Pol ι-USP7在ESCC中的作用，該軸有助于ESCC轉(zhuǎn)移。因此，本結(jié)果為ESCC的干預(yù)提供了有吸引力的靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是中國(guó)食管癌的主要組織學(xué)亞型，具有高發(fā)病率和不良預(yù)后，在癌癥發(fā)病率中排名第七，在總體癌癥死亡率中排名第六。盡管發(fā)病率和死亡率在下降，但它仍然是致命的癌癥類型之一，預(yù)后不良，具有高轉(zhuǎn)移潛力。近期的研究集中在闡明ESCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。
  
  在與ESCC進(jìn)展相關(guān)的分子中，DNA聚合酶IOTA(Pol ι)已成為一個(gè)關(guān)鍵角色。Pol ι是一種重要的DNA聚合酶，在DNA損傷修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。近期的研究表明，Pol ι的調(diào)節(jié)涉及癌細(xì)胞中的翻譯后修飾和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。之前的研究表明，Pol ι過度表達(dá)，并有助于ESCC的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移。具體而言，本研究結(jié)果表明，Pol ι的增加促進(jìn)了ESCC細(xì)胞中與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)相關(guān)的基因的表達(dá)，這表明Pol ι通過誘導(dǎo)EMT在促進(jìn)ESCC的轉(zhuǎn)移和侵襲中發(fā)揮作用。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但驅(qū)動(dòng)Pol ι介導(dǎo)的ESCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)制仍不清楚。
  
  研究進(jìn)展
  
  盡管診斷和治療方法取得了進(jìn)展，但食管鱗癌患者仍然面臨早期轉(zhuǎn)移和治療耐藥的高風(fēng)險(xiǎn)，這往往與食管鱗癌細(xì)胞的缺氧有關(guān)。因此，識(shí)別缺氧誘導(dǎo)的食管鱗癌轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制至關(guān)重要。本研究建立了Pol ι和HIF-1α在食管鱗癌組織樣本和細(xì)胞株中的表達(dá)之間的聯(lián)系。研究人員已證明，在體外和體內(nèi)，它們?cè)诖龠M(jìn)EMT過程和幫助侵襲和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮相互依賴的作用。通過機(jī)制研究，研究人員發(fā)現(xiàn)了食管鱗癌中HIF-1α-Pol ι調(diào)節(jié)的新反饋回路，強(qiáng)調(diào)了針對(duì)這一通路開發(fā)食管鱗癌有效治療方法的意義。
  
  另一方面，Pol ι的表達(dá)失調(diào)已被發(fā)現(xiàn)影響HIF-1α的表達(dá)和活性，從而促進(jìn)食管鱗癌EMT過程的啟動(dòng)。此外，研究表明，Pol ι增強(qiáng)了缺氧誘導(dǎo)的EMT標(biāo)志物的表達(dá)，并促進(jìn)了低氧環(huán)境下食管鱗癌細(xì)胞的遷移和侵襲。此外，研究人員證實(shí)了Pol ι的減少減弱了體內(nèi)HIF-1α過表達(dá)引發(fā)的食管鱗癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。另外，此外，過表達(dá)USP7通過下調(diào)Pol ι的表達(dá)部分恢復(fù)了ESCC細(xì)胞受損的體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明Pol ι-HIF-1α-USP7軸可以增強(qiáng)食管鱗癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。
  
  HIF-1α-POLι-USP7調(diào)控軸前饋回路示意圖
  
  研究結(jié)論
  
  在本研究中，研究人員證明了HIF-1α和Pol ι之間的相互關(guān)系，其中HIF-1α的激活增強(qiáng)了Pol ι的轉(zhuǎn)錄，而Pol ι表達(dá)的改變通過增強(qiáng)HIF-1α與USP7的結(jié)合影響了HIF-1α蛋白的穩(wěn)定性和隨后的ESCC進(jìn)展。本數(shù)據(jù)表明在ESCC細(xì)胞中存在一個(gè)涉及HIF-1α-Pol ι-USP7調(diào)節(jié)軸的新前饋環(huán)路，這為解決該疾病的快速進(jìn)展和治療耐藥性提供了有希望的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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